他克莫司治療難治性中重度類風濕關節(jié)炎6個月的臨床療效觀察.pdf

1、研究目的
　　類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種由環(huán)境、遺傳等多種因素相互作用引起的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其主要特點是通過T細胞、B細胞和單核巨噬細胞等免疫活性細胞的異常激活導致關節(jié)滑膜炎并繼發(fā)關節(jié)破壞。RA的主要治療目標是通過多種傳統(tǒng)化學合成改善病情的抗風濕藥(conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)或生物DMARDs(biologicalDMARDs

2、，bDMARDs)的應用盡快控制炎癥反應減輕癥狀，使其達到臨床緩解或低疾病活動度，以減少患者關節(jié)結構和功能的破壞。但仍有相當數(shù)量的RA患者抵抗或者不耐受csDMARDs、或者不適宜使用bDMARDs，難以實現(xiàn)達標治療。在臨床工作中，這些難治性RA(refractory rheumatoid arthritis，RRA)，尤其是伴有關節(jié)外表現(xiàn)的患者就需要新穎的藥物聯(lián)合方案來控制病情。
　　T細胞功能失調在RA的發(fā)病機制中起主要作用，

3、T細胞異?；罨|發(fā)B細胞合成抗體，引起單核巨噬細胞活化并產生細胞因子，廣泛參與RA的病理生理過程。他克莫司(tacrolimus，TAC)又稱FK506是從鏈霉菌屬中分離出來的一種大環(huán)內酯類鈣調磷酸酶抑制劑，通過與T細胞內特定蛋白結合抑制T細胞的活化及細胞因子的合成與分泌。在我國用于預防肝和腎移植后的同種異體移植物排斥。既往來自日本的多個研究報道證實了TAC治療RA的有效性和安全性，并將其列為二線csDMARDs藥物。但其他國家很少報道

4、TAC對常規(guī)csDMARDs藥物不耐受或抵抗的RRA患者的治療結果。本研究旨在平行對照前瞻性隊列研究TAC單藥或TAC聯(lián)合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、激素，治療既往應用csDMARDs療效不佳/不耐受的中重度RRA的臨床療效和安全性。
　　研究方法
　　收集山東大學齊魯醫(yī)院風濕科門診既往csDMARDs反應不良(no-response，NR)或者既往csDMARDs不耐受(not-tolerance，NT)

5、的中重度RA患者116例，采用TAC單藥(TAC)，或TAC+MTX(T+M)、或TAC+激素(T+P)聯(lián)合用藥方案治療24周。觀察期間TAC起始劑量為2mg/天，病情控制后漸減量;MTX為7.5mg-15mg，每周一次;激素起始最大劑量15mg/天，病情控制后逐漸減量。所有入組的患者均符合1987年美國風濕病學會(ACR) RA的分類標準?；颊呙看坞S訪時進行病史采集，記錄壓痛(T28)/腫脹(SW28)關節(jié)數(shù)，血沉(ESR)和C反應蛋

6、白(CRP)等臨床功能指標及炎癥指標，幫助患者做評估問卷并計算HAQ值，最終計算出評價疾病活動度的指標DAS28-ESR、SDAI、CDAI和ACR20的應答情況，記錄TAC及伴隨藥物的使用情況，評估其臨床療效及不良反應。在隨訪過程中我們以4種方式分別將患者分為兩兩相比較的8個亞組:病情中度組(M組)和重度組（S組）;既往csDMARDs療效不佳組（NR組）和既往csDMARDs不耐受組(NT組);TAC單藥組（TAC組）和TAC聯(lián)合M

7、TX組（T+M組）;TAC聯(lián)合激素組（T+P組）和未使用激素組（T+0組）。隨訪過程中由于療效、安全、經濟原因部分患者退出或失訪，最終69人完成24周的臨床觀察。將這些患者治療前后各項指標采用SPSS17進行配對t檢驗、獨立樣本t檢驗，并使用一般線性模型重復測量、多因素相關分析等統(tǒng)計方法進行數(shù)據(jù)分析。
　　結果
　　規(guī)律用藥24周后所有患者的疾病活動度、功能及炎癥指標與基線相比均顯著下降（p＜0.01），DAS28-ESR由

8、基線的4.57±1.01降至3.17±0.99。所有亞組在3周、12周、24周三個時間點各疾病活動度指標與基線相比均有明顯下降（P＜0.01）。ACR20的應答率在3周、12W和24W分別為47.83％、60.87％和62.32％。服用TAC3周時患者的疾病活動度、關節(jié)功能及炎癥指標明顯下降;12周、24周病情活動度繼續(xù)下降（p＜0.05），但下降趨勢較3周緩慢。TAC治療前后M和S組的病情活動度的下降情況有組間有差異(P＜0.01)，

9、基線時S組活動度明顯高于M組，治療后S組的病情活動度及功能改善下降明顯快于M組。其他各相應亞組病情活動度的下降趨勢兩兩比較無統(tǒng)計差異。
　　24周內患者服用TAC總的不良反應發(fā)生率為13.04％/人次，20.29％/人。常見的輕微不良反應短暫、可耐受。中度不良反應有血糖升高、感染、血壓升高、肝腎功異常等，多見于NT組、T+P組，且易多種不良反應同時出現(xiàn)或發(fā)生于同一患者。因嚴重感染而停用他克莫司2人。患者的總體耐受性良好。
　

10、　患者臨床炎癥指標、功能指標和病情活動度指標之間呈正相關。TAC劑量下降值與病情活動度呈正相關，TAC平均劑量與病情活動度呈負相關;激素的平均劑量及劑量下降值與功能指標呈正相關。血糖升高、肝功的異常與其他不良反應密切相關經常伴發(fā)。不良反應的發(fā)生會減慢疾病的改善速度。
　　結論
　　當傳統(tǒng)DMARDs治療失敗或不耐受，可以嘗試采用TAC治療RRA患者。我們的數(shù)據(jù)證實TAC單藥或聯(lián)合MTX、激素的方案對RRA有顯著療效，可以迅速