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文檔簡介
1、研究目的
近年來研究發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子19(FGF19)、成纖維細胞生長因子21(FGF21)通過與成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)結(jié)合在糖脂代謝中發(fā)揮了重要作用,被認為新的代謝激素。此外,研究表明特異性活化纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)可以改善糖脂代謝。二甲雙胍作為臨床一線用藥,主要通過抑制肝糖原輸出和增加外周組織胰島素敏感性發(fā)揮作用。我們研究二甲雙胍干預(yù)前后2型糖尿病模型中血清FGF19、FGF21,胰腺和脂
2、肪組織FGFR1的表達水平及Akt的磷酸化水平的變化,進而探討二甲雙胍新的藥物靶點和器官靶點。
研究方法
給予8周齡健康雄性Wistar大鼠(n=60只)標準飲食,隨機分為正常對照組(Controlgroup,Con)(n=20)和高脂飲食組(highfatdietgroup,HFD)(n=40),分別普通飼料和高脂飼料喂養(yǎng)。6w后,將HFD組大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)(35mg/kg)誘導(dǎo)糖尿病模型。誘導(dǎo)成模
3、的大鼠隨機分為DM組和DM+METF組,DM+METF大鼠給予二甲雙胍(500mg.kg-1.d-1)。在24周末檢測血清生化學(xué)指標,酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測FGF19和FGF21水平。蛋白免疫印跡(WB),免疫組化(IHC)檢測組織FGFR1的表達水平。WB檢測總的Akt(totalAkt)及磷酸化的Akt(p-Akt)的變化。三組之間比較采用one-wayANOVA。
實驗結(jié)果
1.各組大鼠一般觀察指標的
4、比較
糖尿病組(DM)大鼠在高脂飲食/STZ造模成功后,進食量和飲水量及體重顯著增加,高于正常對照組。二甲雙胍干預(yù)糖尿病組(DM+METF)大鼠\的進食量,飲食量和體重也較正常組顯著增加,但是均明顯低于糖尿病組大鼠,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
2.各組大鼠的血清生化學(xué)指標比較
在實驗?zāi)?,糖尿病組(DM)大鼠的糖脂和膽汁酸代謝紊亂。2型糖尿病大鼠的糖耐量實驗提示胰島素釋放高峰延遲,整體胰島素曲線低平
5、,兩小時末,胰島素水平仍高于正常對照組。二甲雙胍干預(yù)糖尿病組大鼠的FBG、FIN、TC、TG、LDL均較DM組大鼠降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
3.各組大鼠FGF19,F(xiàn)GF21,F(xiàn)GFR1和Akt磷酸化水平比較
與正常對照組(Con)組大鼠比較,糖尿病組(DM)組大鼠血清FGF19水平顯著降低(P<0.05);FGF21水平顯著升高(P<0.05);脂肪組織和胰腺組織FGFR1表達異常增高,Akt的磷酸化水平(p-A
6、kt/total-Akt)顯著降低(P<0.05)。二甲雙胍干預(yù)大鼠的血清FGF21較DM組大鼠明顯升高(P<0.05),而FGF19較DM組大鼠明顯減低(P<0.05)。此外,胰腺FGFR1的表達水平接近正常組水平,而脂肪組織的FGFR1仍高于正常對照組和糖尿病組;兩組織的Akt的磷酸化水平(p-Akt/total-Akt)明顯高于糖尿病組大鼠。
結(jié)論
1.高脂飲食和小劑量鏈脲佐菌素(35mg/kg)可以誘導(dǎo)2型糖
7、尿病模型,2型糖尿病大鼠的血脂和血糖代謝紊亂。
2.二甲雙胍可以通過抑制攝食量改善體重。此外,還可以使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化增多,并促進膽汁排泄。
3.2型糖尿病大鼠FGF19和FGF21代謝出現(xiàn)紊亂,脂肪和胰腺組織FGFR1及Akt通路損傷。
4.二甲雙胍干預(yù)可以使得DM大鼠的FGF19進一步降低,F(xiàn)GF21升高。但是可以逆轉(zhuǎn)Akt磷酸化水平的降低,這可能是通過FGFR1作用于Akt通路從而改善胰腺及脂肪組織
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