抗腫瘤壞死因子-α治療炎癥性腸病致結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)及篩查.pdf

1、目的：
　　炎癥性腸病(IBD)是一種發(fā)病機(jī)制尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。眾多研究表明腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作為一種重要的免疫介質(zhì)和促 炎因子，在IBD的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，抗TNF-α生物制劑則成為現(xiàn)今為止治療該病最有效的藥物。
　　本研究的開展主要分兩個(gè)部分，第一部分，利用meta分析方法綜合評(píng)價(jià)已批準(zhǔn)用于IBD治療的4種抗TNF-α生物制劑，

2、即IFX、ADA、CZP和GLM治療成人IBD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs);第二部分，通過回顧性隊(duì)列研究的方式，納入2013年1月至2015年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院的所有符合研究要求的IBD患者，初步探討臨床對(duì)IFX治療前LTBI篩查等相關(guān)問題。
　　方法：
　　1.采用meta分析方法，通過關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫初步獲取文獻(xiàn)，根據(jù)研究目的擬定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，最后經(jīng)全文完整閱讀納入符合要求的RC

3、Ts進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、Risk of Bias(RoB)評(píng)價(jià)、發(fā)表偏倚分析、異質(zhì)性分析及匯總分析。
　　2.通過回顧性隊(duì)列研究，納入2013年1月至2015年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院的所有IBD患者。根據(jù)研究目的擬定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過仔細(xì)查閱每一位患者的用藥記錄及病歷最終納入符合要求的研究對(duì)象。進(jìn)行資料收集時(shí)，除一般資料外，主要包括患者性別、年齡、體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)、IBD類型、其他LTBI高危因素（TB患者接觸史、激素

4、或其他免疫抑制劑使用史、糖尿病史、中重度營養(yǎng)不良狀態(tài)及吸煙史等）及IFX首次至末次治療時(shí)間，還要重點(diǎn)關(guān)注IFX治療前LTBI篩查史，包括有無LTBI篩查、LTBI篩查方案的選擇及LTBI篩查結(jié)果，有無預(yù)防性抗TB治療史及IFX治療中活動(dòng)性TB發(fā)生情況等。最后所采數(shù)據(jù)經(jīng)整理后使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料之間的比較使用t檢驗(yàn)(t-test);計(jì)數(shù)資料之間的比較使用x2檢驗(yàn)(Chi-square test);配對(duì)計(jì)數(shù)資料之間

5、的比較使用McNemar和κ系數(shù)檢驗(yàn);雙側(cè)P值＜0.05，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.Meta分析結(jié)果
　　1.1 抗TNF-α治療致結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)
　　25項(xiàng)RCTs中報(bào)道8例TB，均發(fā)生于抗TNF-α治療組。其中IFX治療組樣本量1754例，共發(fā)生4例TB;ADA治療組樣本量1313例，共發(fā)生2例TB;CZP治療組樣本量833例，共發(fā)生1例TB;GLM治療組樣本量818例，共發(fā)生1例TB。經(jīng)漏斗圖檢測

6、顯示圖形基本對(duì)稱，無明顯發(fā)表偏倚?？偖愘|(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=1.00＞0.1，I2=0％，提示具有很好的同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析?？筎NF-α治療組與對(duì)照組總體比較顯示TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.17％(8/4718)vs0％(0/2991),P=0.20,RR=2.17,95％CI=0.66-7.09];四種抗TNF-α生物制劑組內(nèi)比較顯示:IFX治療組與對(duì)照組TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.23％(4/1754)vs0

7、％(0/1169)，P=0.36，RR=2.08,95％CI=0.43-10.06];ADA治療組與對(duì)照組TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.15％(2/1313)vs0％(0/776),P=0.55,RR=2.53,95％CI=0.12-52.49];CZP治療組與對(duì)照組TB發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.12％(1/833)vs0％(0/639)，P=0.51，RR=2.94，95％CI=0.12-71.88];GLM治療組與對(duì)照組TB發(fā)生

8、率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.12％(1/818)vs0％(0/407)，P=0.80,RR=1.52，95％CI=0.06-37.20];四個(gè)亞組組間TB發(fā)生差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.99)。
　　1.2 不同亞組抗TNF-α治療致結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)
　　不同IBD類型患者抗TNF-α治療致TB發(fā)生RCTs比較時(shí)，CD患者中TB發(fā)生占總樣本量0.13％(6/4548)、RR=2.47(95％CI=0.61-10.06)，高于UC患者0.

9、06％(2/3161)、RR=1.51(95％CI=0.61-10.06)，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72);不同抗TNF-α治療時(shí)間致TB發(fā)生RCTs比較中，治療時(shí)間超過8w時(shí)TB發(fā)生占總樣本量0.17％(8/4820)，RR=2.17(95％CI=0.66-7.09)，治療時(shí)間≤8w時(shí)則無1例TB發(fā)生;對(duì)照組曾接受過抗TNF-α誘導(dǎo)緩解治療的RCTs中TB發(fā)生占總樣本量0.19％(5/2654)、RR=2.06(95％CI=0

10、.43-9.83)，未曾接受者則為0.06％(3/5055)、RR=2.32(95％CI=0.34-14.37)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.92)。使用RoB進(jìn)行的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示:納入的24篇文獻(xiàn)，共25項(xiàng)RCTs中，有5項(xiàng)RCTs研究結(jié)局為低偏倚風(fēng)險(xiǎn);15項(xiàng)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn);5項(xiàng)為未確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)RCTs中TB發(fā)生占總樣本量0.13％(2/1566)、RR=2.03(95％CI=0.22-18.97)，高或未確定偏倚

11、風(fēng)險(xiǎn)RCTs則為0.10％(6/6143)、RR=2.22(95％CI=0.55-9.00)，兩者間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.95）。
　　2.回顧性隊(duì)列研究結(jié)果
　　2.1 研究隊(duì)列患者特征
　　最終納入的115名研究對(duì)象，其平均年齡為(32.8±12.7)歲，男性占57.4％(66/115)，女性占42.6％(49/115)，CD患者占74.8％(86/115)，UC患者占25.2％(29/115)。根據(jù)IFX治

12、療前有無LTBI篩查情況劃分為有LTBI篩查組和無LTBI篩查組，前者占58.3％(67/115)，后者占41.7％(48/115)。其中有LTBI篩查組患者平均年齡小于無LTBI篩查組，且兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(29.8±11.2)vs(37.0±13.6)，P=0.002];在IBD類型上，有LTBI篩查組以CD患者居多且明顯多于無LTBI篩查組[95.5％(64/67)vs4.5％(3/67)，74.4％(64/86)vs25.6

13、％(22/86)]，而無LTBI篩查組則以UC患者較多且多于有LTBI篩查組[54.2％(26/48)vs45.8％(22/48)，86.7％(26/29)vs10.3％(3/29)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);兩組在性別、BMI、其他LTBI高危因素及IFX首次至末次治療時(shí)間比較上，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05)
　　2.2 潛伏性結(jié)核感染的篩查
　　67名IFX治療前進(jìn)行LTBI篩查的患者中，在排除活

14、動(dòng)性TB的基礎(chǔ)上所選擇的LTBI篩查方案為:53.7％(36/67)使用TST，22.4％(15/67)使用T-SPOT.TB，23.9％(16/67)使用TST聯(lián)合T-SPOT.TB。在使用TST聯(lián)合T-SPOT.TB進(jìn)行LTBI篩查的16位患者中，TST和T-SPOT.TB兩種方法的診斷結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25），但診斷的吻合系數(shù)為κ=0.333(P=0.074)，兩者吻合度較弱。根據(jù)目前LTBI的診斷依據(jù)，共檢出7例LT

15、BI患者，檢出率為10.4％(7/67)，其中使用TST檢出4例，使用TST聯(lián)合T-SPOT.TB檢出3例。最終共3例LTBI患者獲得預(yù)防性抗TB治療，均為在IFX治療的同時(shí)予異煙肼0.3g/d口服，持續(xù)治療4個(gè)月。
　　2.3 活動(dòng)性結(jié)核發(fā)生率及患者特征
　　115名研究對(duì)象在IFX治療過程中，共3例患者經(jīng)胸部影像學(xué)檢查考慮活動(dòng)性TB的發(fā)生，發(fā)生率為2.6％(3/115)，且3例均來自無LTBI篩查組。3例患者平均年齡(4

16、6.3±11.0)歲，2名男性，2名UC患者，3例患者在IFX治療前均使用胸部X線檢查排除活動(dòng)性TB。其中①1名男性CD患者在第3次IFX治療前（距首次IFX治療時(shí)間約12周），胸部CT檢查示兩肺彌漫性小結(jié)節(jié)影，考慮亞急性粟粒性性肺結(jié)核;②1名男性UC患者在第5次IFX治療前（距首次IFX治療時(shí)間約21周），胸部CT檢查是右上肺繼發(fā)性肺結(jié)核，右側(cè)結(jié)核性胸膜炎;③1名女性UC患者在第5次IFX治療前（距首次IFX治療時(shí)間約21周），胸部C

17、T檢查示雙肺彌漫性結(jié)節(jié)影，考慮慢性血行播散性肺結(jié)核，縱隔內(nèi)及雙側(cè)肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)結(jié)核。3例患者均未發(fā)生因活動(dòng)性TB所致的死亡。
　　結(jié)論：
　　1.抗TNF-α治療較對(duì)照組致TB發(fā)生差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但匯總結(jié)果顯示所有TB均發(fā)生在抗TNF-α治療組，所以臨床使用該類藥物時(shí)還是應(yīng)該重視其致TB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是M tuberculosis感染高負(fù)擔(dān)國家;
　　2.抗TNF-α治療時(shí)間超過8w的TB發(fā)生率顯