乙肝肝硬化并門靜脈血栓的抗凝治療及早期預測研究.pdf

1、背景和目的
　　肝硬化是各種肝臟疾病的終末狀態(tài)之一。肝硬化失代償期表現(xiàn)為門靜脈高壓，常并發(fā)食管胃底靜脈曲張出血、脾大脾功能亢進、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病等。而門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)也是肝硬化失代償期尤其是終末期常見的并發(fā)癥，有研究表明PVT發(fā)生率與肝硬化嚴重程度呈正相關。
　　PVT是指門靜脈系統(tǒng)（包括門靜脈主干、腸系膜上下靜脈、脾靜脈）形成的血栓。PVT的臨床表現(xiàn)各異，從無繼

2、發(fā)癥狀到危及生命的胃食管靜脈曲張出血、急性腸梗死等均可出現(xiàn)。PVT甚至成為肝硬化患者行肝移植手術的禁忌，可能影響肝移植的預后。
　　與非肝硬化患者的PVT不同的是，對肝硬化并PVT的臨床研究仍不充分，當前有關肝硬化門靜脈高壓及肝血管疾病的共識意見中，均未提到肝硬化并PVT的處理。近年來報道了一些治療肝硬化并PVT的臨床研究，包括經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(transjugular intrahepatic portosystemic

3、shunt，TIPS)及藥物抗凝等。然而TIPS受介入技術成功率及合并門靜脈海綿樣變等限制，治療的結果報道不一，且該侵入性操作直接破壞門靜脈血管壁，有再次誘發(fā)血栓的風險。
　　治療肝硬化并PVT的抗凝藥物包括維生素K拮抗劑和低分子肝素等。近年研究結果顯示抗凝治療有效且相對安全，但由于都是小樣本研究，且不同試驗所使用的抗凝藥物種類不盡相同，研究結論尚需進一步設計良好的大樣本臨床試驗證實。有關抗凝藥物具體使用劑量的探索研究不多。有臨床

4、試驗發(fā)現(xiàn)依諾肝素可以有效的治療肝硬化并PVT，但研究未涉及不同劑量依諾肝素的對比。目前對依諾肝素治療肝硬化并PVT的最佳劑量研究還沒有文獻報道。
　　此外有相當比例肝硬化并PVT經(jīng)抗凝及TIPS治療仍無法再通，而抗凝治療停止后PVT還容易復發(fā)，有研究顯示，肝硬化患者經(jīng)預防性抗凝治療后可有效預防發(fā)生PVT。因此早期預測肝硬化發(fā)生PVT，可盡早的對肝硬化患者采取干預措施，降低PVT的發(fā)生率，增加PVT的再通率，延長生存期，還可能使等待

5、肝移植的患者避免PVT而爭取到移植機會、提高移植后的生存率。目前尚無有效預測肝硬化并PVT的指標。近年來有關肝硬化并PVT的危險因素研究報道涉及血液高凝狀態(tài)、血流速度減慢、血管內(nèi)皮損傷及肝硬化并發(fā)癥、伴發(fā)病等，但結論不統(tǒng)一。某些標志物如易栓基因等與PVT相關性不明、且花費高，難以達到臨床最佳成本效益。而具有良好成本效益的肝硬化發(fā)生PVT的預測因子亟待研究。
　　目前臨床常用于肝硬化檢測的實驗室凝血參數(shù)有血小板計數(shù)、凝血酶原時間(p

6、rothrombin time，PT)、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體(D-dimer)等，已有一些研究報道了上述單個參數(shù)與肝硬化并PVT的關系，但結論不一。受檢測水平或體內(nèi)繼發(fā)因素干擾，單一凝血指標難以全面反映患者凝血狀態(tài)，而納入了上述四項常規(guī)凝血參數(shù)的DIC評分(disseminated intravascularcoagulation sccre，DIC score)在評價凝血方面的應用值得探究。
　

7、　DIC評分最早由國際血栓與止血委員會(ISTH)推薦用于彌散性血管內(nèi)凝血評價，該評分選擇了相對廉價的常規(guī)凝血參數(shù)，較全面地反映病人凝血狀態(tài)，可減少因單項凝血指標導致的研究偏倚。有學者發(fā)現(xiàn)DIC評分與腦創(chuàng)傷后的凝血疾病發(fā)生相關。研究表明急性白血病患者DIC評分與靜脈血栓相關。目前尚未見DIC評分用于預測肝硬化并PVT的報道。
　　基于以上發(fā)現(xiàn)，本研究分兩部分進行探討。第一部分研究不同劑量依諾肝素抗凝治療乙肝肝硬化合并PVT的有效性

8、和安全性，探索對依諾肝素治療肝硬化并PVT的最佳劑量;第二部分研究乙肝肝硬化患者中DIC評分與PVT發(fā)生的相關性，評估其預測價值，且與常規(guī)凝血參數(shù)、門脈血流動力學參數(shù)對PVT的預測能力進行比較分析。
　　材料和方法
　　第一部分:65名乙肝肝硬化并急性PVT患者接受依諾肝素抗凝治療。所有入組患者隨機分成兩組，根據(jù)推薦用于深靜脈血栓的用法，一組每12小時皮下注射依諾肝素1.0mg/kg，另一組每24小時皮下注射依諾肝素1.5m

9、g/kg。在抗凝治療前后隨訪對比觀察兩組患者的臨床癥狀、生化檢測指標、多普勒超聲、增強CT等臨床數(shù)據(jù)，統(tǒng)計依諾肝素不同劑量組PVT的再通率、肝功能變化及抗凝繼發(fā)的不良事件，探索依諾肝素治療乙肝肝硬化并PVT的最佳劑量。
　　第二部分:109名乙肝肝硬化病人入組后，記錄一般情況、血液學檢查、腹部彩超數(shù)據(jù)等，行DIC評分。在之后每3個月復查患者血液常規(guī)實驗室檢查及腹部彩超數(shù)據(jù)。隨訪截止點為12個月或在12個月內(nèi)患者因急性腹痛或腹水加重

10、等自行就診發(fā)現(xiàn)PVT。根據(jù)隨訪截止點有無PVT將患者分為PVT組和非PVT組。比較PVT組和非PVT組患者在研究入組時的各項指標，尋找與PVT發(fā)生有相關性的預測變量，通過受試者工作特征曲線(ROC)分析，觀察包括DIC評分在內(nèi)各個變量的曲線下面積(AUC)并比較分析，評價DIC評分早期預測肝硬化發(fā)生PVT的價值。
　　結果
　　第一部分
　　1.抗凝治療的有效性:經(jīng)過6個月的抗凝治療，65名患者中，51人(78.5％)

11、獲得了PVT完全/部分再通，其中20人(30.8％)獲得PVT完全再通，31人(47.7％)獲得PVT部分再通。另外14人(21.5％) PVT未能再通，研究結果顯示經(jīng)依諾肝素抗凝治療肝硬化并PVT的有效率較高。依諾肝素兩種劑量組之間的再通率無顯著差異(P=0.588)。PVT完全/部分再通患者的平均Child-Pugh評分(median，8.0; IQR，7.0-9.0)低于未再通患者（median，10.0; IQR，9.0-11.

12、3）(P＜0.01)，結果顯示PVT得到有效抗凝治療后可明顯改善肝硬化患者的肝功能。在14名對抗凝治療無應答的患者中，有2人的血栓蔓延到腸系膜血管，另外4人演變?yōu)殚T靜脈海綿樣變，結果表明肝硬化并發(fā)急性PVT抗凝治療無效可能導致PVT進展;另外對抗凝無應答的8名患者，其PVT的大小及位置較研究初始無顯著變化，結果表明，對治療無應答的PVT繼續(xù)抗凝治療可能限制PVT進展及惡化。
　　2.抗凝治療的出血事件:兩組患者在抗凝治療期間未發(fā)生

13、食管靜脈曲張破裂出血。1.5mg/kg組中有8名(23.5％)患者出現(xiàn)了非靜脈曲張出血事件:注射部位血腫（2人）、鼻出血（4人）、血尿（2人）。而1.0mg/kg組僅有2人(6.4％)出現(xiàn)上述非靜脈曲張出血癥狀:注射部位血腫（1人）、鼻出血（1人）。1.5mg/kg組的非食管靜脈曲張相關性出血率(23.5％)高于1.0mg/kg組(6.4％)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結果表明，每24小時皮下注射依諾肝素1.5mg/kg治療肝硬

14、化并PVT比每12小時皮下注射依諾肝素1.0mg/kg的出血風險更高，后者的安全性更好。
　　第二部分
　　1.到本研究隨訪截止點，共有14人(12.8％)發(fā)生PVT。比較研究入組時兩組患者的DIC評分，結果發(fā)現(xiàn)PVT組明顯高于非PVT組，3.5(2.8-5.0) VS2.0(1.0-2.0)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。14名PVT患者在研究截止點的DIC評分明顯高于研究入組階段(4.6±1.5 VS3.6±1.5

15、)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。
　　2.在入組階段PVT組的Child-Pugh評分高于非PVT組，9.0(8.0-9.0) VS8.0(7.0-8.0)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。PVT組D-dimer水平高于非PVT組，723.5(377.0-756.5) VS348.0(301.0-398.0) ng/L，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005);而PVT組的門靜脈流速明顯低于非PVT組(12.1±3.4 VS

16、14.5±1.7cm/s)，兩組數(shù)據(jù)也有統(tǒng)計學差異(P＜0.001)。
　　3.通過ROC曲線評價得出，DIC評分、Child-Pugh評分、D-dimer、門靜脈流速的AUC分別為:0.845、0.778、0.732、0.709，對發(fā)生PVT預測價值大小依次是DIC評分＞Child-Pugh評分＞D-dimer＞門靜脈流速。
　　結論
　　1.依諾肝素每12小時一次1.0mg/kg皮下注射與每24小時一次1.5mg/