胃癌相關(guān)臨床研究.pdf

1、研究目的:
　　胃癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)最新調(diào)查結(jié)果顯示，胃癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第五位，僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。同時(shí)，其致死率的排名則較之發(fā)病率更加顯著，不論是在男性人群中還是在女性中，其致死率位列惡性腫瘤致死率的第三位。隨著上消化道內(nèi)鏡的普及和胃癌治療方案的不斷發(fā)展，進(jìn)幾十年來，全球范圍和我國的調(diào)查均顯示，胃癌的發(fā)病率和致死率正處于穩(wěn)步下降的過程中，但不容置疑的是，胃癌仍是影響人類健康

2、和壽命的罪魁禍?zhǔn)字?。雖然胃癌的具體發(fā)病機(jī)制目前仍處在探宄過程之中，但是，許多研究針對(duì)其危險(xiǎn)因素的研究，為進(jìn)一步了解胃癌甚至是未來攻克胃癌起到了重要的提示作用?？偨Y(jié)目前已知的可能造成胃癌發(fā)病的人口壞境因素，會(huì)幫助人們更加有效的預(yù)防胃癌的發(fā)生。
　　肺癌相關(guān)蛋白1(overexpressed in lung cancer1，OLC1)最初在人類肺癌中被發(fā)現(xiàn)定義，其在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，OLC1的過表達(dá)與肺

3、癌患者的既往吸煙史之間存在密切關(guān)聯(lián)。香煙中的煙凝結(jié)物或可通過減少OLC1與后期促進(jìn)復(fù)合物2、細(xì)胞分離周期蛋白20和鈣粘蛋白1的結(jié)合，進(jìn)而影響OLC1的泛素化降解。目前對(duì)于OLC1的研究不僅集中在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)方面，也涉及到許多臨床隨訪研究。OLC1不僅過表達(dá)于肺癌的癌前病變組織和大多數(shù)病理類型的肺癌組織中，同時(shí)也被發(fā)現(xiàn)于其他人類腫瘤病理樣本中，例如卵巢上皮細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。通過這些研究，發(fā)現(xiàn)OLC1的過表達(dá)與多數(shù)代表腫

4、瘤進(jìn)展的病理生理特點(diǎn)密切相關(guān)，其過表達(dá)往往提示著腫瘤的進(jìn)展。雖然每項(xiàng)研究選擇的生存指標(biāo)略有差異，但是對(duì)于乳腺癌、卵巢上皮細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌而言，OLC1均可以作為影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素發(fā)揮作用，其過表達(dá)往往提示患者預(yù)后不良。
　　目前，尚未有研究探討OLC1與胃癌之間的關(guān)系。期望通過這項(xiàng)臨床回顧研究，來研究在胃癌患者中，特別是胃腺癌患者中，OLC1是否與胃癌的各項(xiàng)臨床病理特點(diǎn)相關(guān)，并對(duì)判斷胃癌病人的預(yù)后起到一定的提示作用。鑒于目

5、前尚未有研究探討不同細(xì)胞位置表達(dá)的OLC1與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，這項(xiàng)研究的另一部分內(nèi)容在于探究各亞細(xì)胞位置表達(dá)的OLC1對(duì)胃癌臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后的作用及意義。
　　研究方法:
　　對(duì)在2005年1月至2010年12月期間于****醫(yī)院胃腸外科接受診治的患者進(jìn)行了定期隨訪。剔除掉失訪及隨訪資料不齊全的病患后，共有383例罹患胃惡性腫瘤的病人被納入到本次研究中。根據(jù)這部分病患的基本信息，收集其石蠟病理標(biāo)本制做組織芯片供隨后的研究

6、使用。同時(shí)，另取6例胃良性疾?。ū狙芯恐羞x取了慢性胃炎和胃潰瘍患者）的病理標(biāo)本和4例胃非典型增生患者的病理組織，作為對(duì)照，一起放置于組織芯片。在383例惡性腫瘤標(biāo)本中，絕大部分為胃腺癌患者標(biāo)本(N=349)，同時(shí)還包括其他病理類型胃惡性腫瘤標(biāo)本，具體情況如下:惡性胃胃腸道間質(zhì)瘤標(biāo)本(N=13)、胃印戒細(xì)胞癌標(biāo)本(N=12)、胃鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本(N=4)、胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤標(biāo)本(N=3)、胃淋巴瘤標(biāo)本(N=1)和胃肉瘤標(biāo)本(N=1)。
　

7、　在所有罹患胃惡性腫瘤的人群中，共有344例患者接受了胃癌根治術(shù)，26例患者接受了姑息性手術(shù)，13例患者接受了胃胃腸道間質(zhì)瘤切除術(shù)。所有手術(shù)標(biāo)本均進(jìn)行了術(shù)中快速冰凍病理診斷及術(shù)后常規(guī)病理診斷。接受姑息性手術(shù)的病人為罹患胃淋巴瘤(N=1)及部分其他病理類型胃惡性腫瘤(N=25)的中晚期患者;這部分病患在姑息性手術(shù)后，均接受了化學(xué)治療，胃淋巴瘤患者同時(shí)接受了靶向治療，部分患者接受術(shù)后姑息性放療。罹患惡性胃胃腸道間質(zhì)瘤的患者接受了胃腸道間質(zhì)瘤

8、切除術(shù)，術(shù)后部分患者接受了靶向治療。接受胃癌根治術(shù)的患者，根據(jù)術(shù)后常規(guī)病理報(bào)告結(jié)果，依據(jù)當(dāng)時(shí)規(guī)范，進(jìn)行了后續(xù)進(jìn)一步治療:有輔助化療指征的病人接受了術(shù)后輔助化學(xué)治療。
　　對(duì)以上述人群病理標(biāo)本制作的組織芯片進(jìn)行了免疫組織化學(xué)染色，隨后對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)免疫組化染色結(jié)果的評(píng)價(jià)，既包括以染色深度和染色數(shù)量為基礎(chǔ)的總體評(píng)分和OLC1在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)位置表達(dá)水平的評(píng)分，也包括僅考慮染色細(xì)胞數(shù)量的細(xì)胞膜染色評(píng)分。根據(jù)各自的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)

9、分后，將所有標(biāo)本歸納于以下表達(dá)水平分組內(nèi):低表達(dá)水平組、中等表達(dá)水平組和高表達(dá)水平組。OLC1陰性表達(dá)的標(biāo)本被納入低表達(dá)水平組的范圍內(nèi);而OLC1過表達(dá)的樣本則同時(shí)包括OLC1的中表達(dá)水平組和OLC1的高表達(dá)水平組。
　　本研究中，將總生存期作為評(píng)價(jià)胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)?？偵嫫谥傅氖菑牟∪私邮苁中g(shù)至病患去世的時(shí)間間期或是至截止文章書寫時(shí)最后一次隨訪的時(shí)間間期。運(yùn)用卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier生存曲線分析方法及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回

10、歸模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，進(jìn)一步探究OLC1和胃腺癌患者的常見臨床病理特點(diǎn)及生存預(yù)后之間的關(guān)系。
　　研究結(jié)果:
　　在胃腺癌患者中，OLC1總體水平的過表達(dá)與胃腺癌的分期(P=0.004)和分化(P=0.009)之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性關(guān)聯(lián)。但是在預(yù)后方面，僅有OLC1的整體高表達(dá)水平組與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，提示整體高表達(dá)的OLC1可能是胃腺癌預(yù)后不良的指標(biāo)之一(HR=1.31，P=0.04)。在分析OLC1在細(xì)胞核的表達(dá)水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)O

11、LC1在細(xì)胞核的過表達(dá)與胃腺癌患者的腫瘤浸潤深度(P=0.002)、淋巴結(jié)分級(jí)(P＜0.001)、腫瘤TNM分期(P=0.0040)、腫瘤分化(P＜0.001)和既往吸煙史(P=0.045)存在著密切的關(guān)聯(lián)。同時(shí)，細(xì)胞核中OLC1的過表達(dá)(單因素分析:HR=1.43，P=0.003;多因素分析:HR=1.39，P=0.011)可以作為胃腺癌病人預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立影響因素，提示OLC1細(xì)胞核過表達(dá)的胃腺癌病人的總生存期更短，預(yù)后不良。

12、　　研究結(jié)論:
　　OLC1整體表達(dá)水平和細(xì)胞核表達(dá)水平在胃良性疾病、胃不典型增生到胃惡性腫瘤的不同病人群體中逐漸升高。在胃惡性腫瘤中，根據(jù)其病理類型的不同，OLC1的表達(dá)水平也存在著明顯的差異。在胃腺癌病患中，細(xì)胞核中過表達(dá)的OLC1扮演了更加有分量的角色。細(xì)胞核中過表達(dá)的OLC1與胃腺癌的大部分臨床病理特點(diǎn)密切相關(guān)，同時(shí)可以作為預(yù)后的獨(dú)立影響因素;OLC1細(xì)胞核過表達(dá)提示病患預(yù)后不良。就胃腺癌而言，細(xì)胞核中的OLC1或許是一個(gè)