sRAGE、VEGF在多囊卵巢綜合征患者血清和卵泡液中的表達(dá)及相關(guān)性分析.pdf

1、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是生育期女性較常見的一種生殖內(nèi)分泌失調(diào)及代謝紊亂性疾病，發(fā)病率約占5％-10%，其主要特征為排卵障礙、高雄激素血癥和胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）。胰島素抵抗（insulin resistance,IR）在PCOS的發(fā)病中起著重要作用，研究表明雄激素能夠通過抑制胰島素受體后信號通路通路，機(jī)體對胰島素敏感性下降，從而引起IR。近年來研

2、究顯示，PCOS患者體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)，炎性因子通過炎癥信號傳導(dǎo)通路與胰島素信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行交叉對話（crosstalk），從而誘發(fā)IR，是PCOS患者IR的始動因素和中心環(huán)節(jié)。
　　C反應(yīng)蛋白（CRP）是研究較為明確的慢性炎癥敏感而穩(wěn)定的標(biāo)志物，且是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子。近年來研究顯示，PCOS患者血清CRP水平顯著升高，且與IR具有明顯的相關(guān)性。大量研究認(rèn)為，CRP對PCOS發(fā)病中的IR及糖脂代謝異常的病理生理過程具有重

3、要作用。
　　血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）可促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、新生血管形成及增加血管通透性，是目前已知的最強(qiáng)的血管通透劑。其在正常組織中很少合成，但在女性生殖方面卻貫穿了從卵泡發(fā)育，到受精卵形成、胚胎著床、胎盤形成及胎兒生長、發(fā)育乃至分娩全過程。研究證實(shí)，PCOS患者血清VEGF濃度高于非PCOS患者，且VEGF+405G/C基因多態(tài)性與PCOS發(fā)生密切相關(guān)。在

4、許多細(xì)胞和組織中sRAGE能夠抑制P21RAS、MAPK(ERK1/2)通路減少NF-κb、Ap-1的生成，而后者是促進(jìn)VEGF生成的關(guān)鍵因子。但對于兩因子在PCOS患者體內(nèi)是否具有明顯的相關(guān)性，國內(nèi)外尚無相關(guān)報(bào)道。
　　可溶性糖基化終產(chǎn)物受體（ solube receptor for advanced glycation end-products，sRAGE）是晚期糖基化終產(chǎn)物（Receptor for advanced gly

5、cation end-products,RAGE）的內(nèi)源分泌型，能與RAGE競爭結(jié)合配體，并阻斷細(xì)胞表面受體活化，被稱為“誘餌受體”，作為保護(hù)因子阻止、延緩某些疾病的發(fā)生，如糖尿病、動脈粥樣硬化等。應(yīng)用純化鼠的sRAGE阻滯RAGE作用，可抑制炎性因子的過表達(dá)，從而抑制炎性反應(yīng)造成的損傷。在生殖方面，sRAGE與良好的生育潛能密切相關(guān)，能夠預(yù)測卵巢儲備功能、參與調(diào)控卵子及胚胎發(fā)育。sRAGE與炎癥因子、IR和卵巢儲備力的關(guān)系，提示其可能

6、參與PCOS發(fā)生發(fā)展過程，但其與PCOS的確切關(guān)系及作用機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。
　　目的
　　基于sRAGE與糖尿病患者胰島素抵抗、肥胖及炎性因子等密切相關(guān)，且sRAGE還參與卵巢儲備能力預(yù)測及影響PCOS患者卵巢內(nèi)血管生成通路，故而我們推測sRAGE可能同樣作為一種保護(hù)性因子參與PCOS發(fā)生發(fā)展過程。目前國內(nèi)外并未見有關(guān)PCOS患者sRAGE變化與IR、炎性因子及VEGF關(guān)系的研究，故我們調(diào)查我中心PCOS患者其sRAGE

7、水平與IR、CRP及VEGF之間的相關(guān)性關(guān)系，初步了解sRAGE在中國人群PCOS發(fā)病中的作用，為PCOS臨床治療提供策略和理論依據(jù)，為開拓治療PCOS的新途徑提供理論依據(jù)。
　　材料與方法
　　本實(shí)驗(yàn)選取了2014年11月～2015年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET）助孕患者共61例。根據(jù)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇3

8、1例患者為PCOS組，30例因男方因素不孕的月經(jīng)周期規(guī)律，空腹血糖、血清性激素及胰島素檢查均正常的患者為對照組。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）將31例PCOS患者分為胰島素抵抗組（IR組）16例及非胰島素抵抗組（非IR）15例。采用酶聯(lián)免疫吸附法法測定PCOS伴IR組、PCOS非IR組以及對照組的血清CRP、sRAGE、V

9、EGF水平及卵泡液sRAGE、VEGF水平。
　　結(jié)果
　　1．三組患者年齡、基礎(chǔ)FSH、E2、Gn使用天數(shù)及Gn使用總量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；IR-PCOS組和非IR-PCOS組患者LH、LH／FSH及T水平均高于對照組（P<0.05）；IR-PCOS組患者BMI和T水平顯著高于非IR-PCOS組患者（P<0.05）。
　　2．PCOS組獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于對照組（P<0.05）;非IR-P

10、COS組優(yōu)質(zhì)卵率顯著高于IR-PCOS組和對照組（P<0.01），而IR-PCOS組和對照組之間則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；非IR-PCOS組優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著高于IR-PCOS組(P<0.01)
　　3．PCOS組血清CRP、sRAGE、VEGF水平均高于對照組（P<0.05）;IR-PCOS組血清CRP、VEGF濃度顯著高于非IR-PCOS組，而sRAGE水平低于非IR-PCOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血清CRP

11、水平與IR呈正相關(guān)（r＝0.956，P<0.01）；血清sRAGE與血清VEGF及CRP水平正相關(guān)。
　　4．PCOS組卵泡液sRAGE、VEGF水平均高于對照組（P<0.05）；IR-PCOS組sRAGE水平較非IR-PCOS組低（P<0.05），而VEGF水平較后者高（P<0.05）。
　　5．PCOS患者卵泡液sRAGE與優(yōu)質(zhì)卵率和優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著的正相關(guān)（P<0.01），而卵泡液VEGF水平與優(yōu)質(zhì)卵率和優(yōu)質(zhì)胚胎率則呈負(fù)

12、相關(guān)（P<0.05）。
　　結(jié)論
　　1.PCOS患者尤其是伴有胰島素抵抗患者，存在CRP、sRAGE和VEGF的代謝異常，提示PCOS患者不僅僅存在內(nèi)分泌代謝異常，而且還存在慢性炎癥狀態(tài)；
　　2.POCS患者胰島素抵抗可能是導(dǎo)致慢性炎癥的重要機(jī)制，兩者之間互相促進(jìn)發(fā)展形成惡性循環(huán)；
　　3.PCOS患者卵泡液內(nèi)sRAGE、VEGF與卵巢儲備能力相關(guān)，兩者相互作用影響卵子質(zhì)量，且sRAGE可能通過某種通路調(diào)控V