取代吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成、分子對(duì)接及虛擬類藥性評(píng)估.pdf

1、目的：
　　糖尿病是一種多病因引起的代謝紊亂性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。胰高血糖素樣肽-1是一種可以通過多途徑控制2型糖尿病患者血糖濃度的多肽類腸促胰島素。然而內(nèi)源或外源性的胰高血糖素樣肽-1在體內(nèi)會(huì)被二肽基肽酶-4迅速降解并失去生物活性。根據(jù)上述生理效應(yīng)，本研究以二肽基肽酶-4為靶點(diǎn)，從已知二肽基肽酶-4抑制劑的構(gòu)效關(guān)系出發(fā)，設(shè)計(jì)、合成一系列新型吡咯烷-2-甲腈衍生物，尋找化學(xué)穩(wěn)定性更強(qiáng)、活性較高的二肽基肽酶-4抑制劑。

2、>　　方法：
　　吡咯烷-2-甲腈衍生物是一類具有開發(fā)潛力的二肽基肽酶-4抑制劑，但存在化學(xué)穩(wěn)定性不足的缺陷。為了增加抑制劑的化學(xué)穩(wěn)定性，本文利用基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法，通過片斷生長(zhǎng)法，在α-氨基酰基氰基吡咯烷結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)延伸，連接上二取代甲基片斷，生成新的(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲腈衍生物。并以LAF-237為參比分子，運(yùn)用分子對(duì)接軟件和類藥性在線分析，對(duì)所合成化合物進(jìn)行分子對(duì)接研究和

3、虛擬類藥性評(píng)估。
　　結(jié)果：
　　設(shè)計(jì)并合成20個(gè)(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲腈衍生物，它們均未見文獻(xiàn)報(bào)道，化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS進(jìn)行表征。分子對(duì)接研究結(jié)果表明，目標(biāo)化合物與二肽基肽酶-4的結(jié)合能力強(qiáng)于參比分子或與參比分子相平行。經(jīng)對(duì)目標(biāo)化合物與二肽基肽酶-4的作用模式進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)化合物分子中的氰基吡咯烷部分和二取代甲胺片段分別填充在靶酶蛋白活性位點(diǎn)的S1和S2口袋中，并且結(jié)

4、構(gòu)中的氰基、質(zhì)子胺及羰基可與活性位點(diǎn)的氨基酸殘基形成氫鍵相互作用。類藥性評(píng)估結(jié)果表明，目標(biāo)化合物的脂水分布系數(shù)、分子量、氫鍵供體、氫鍵受體、可旋轉(zhuǎn)鍵、分子體積等各項(xiàng)性質(zhì)均在類藥性原則范疇內(nèi)。經(jīng)虛擬評(píng)估，預(yù)測(cè)目標(biāo)化合物可能具有較好的口服吸收生物利用率。
　　結(jié)論：
　　(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-甲腈衍生物與二肽基肽酶-4具有較優(yōu)的結(jié)合能力，具有潛在的二肽基肽酶-4抑制活性。并且，目標(biāo)化合物的物