三維化學計量學方法和定量構(gòu)效關(guān)系應用于藥學的若干基礎(chǔ)研究.pdf

1、在化學計量學的理論和方法體系中，三維數(shù)據(jù)分析和定量構(gòu)效關(guān)系是兩個非常重要的研究領(lǐng)域，本論文通過對這兩個領(lǐng)域的研究熱點的追蹤分析，選取了其中幾個重要的問題進行了探索和應用研究，主要涉及以下幾個方面： 一、三維化學數(shù)據(jù)解析的方法和應用研究（第一章－第五章）： 三維化學數(shù)據(jù)解析方法因其能夠在未知干擾存在下實現(xiàn)對感興趣成分的定性定量分析而受到廣泛的重視。傳統(tǒng)的三維數(shù)據(jù)解析方法如平行因子分析由于收斂速度慢，容易出現(xiàn)衰退解，對擬合模

2、型需要的化學秩敏感等不足影響了它的應用。 近年來發(fā)展的交替三線性分解算法（ATLD）克服了傳統(tǒng)平行因子分析算法收斂速度慢、對化學秩預估計值不敏感等不足，為三維數(shù)據(jù)分析算法在化學中的應用注入了新的生機。但是交替三線性分解算法在解決小樣品量測時可能出現(xiàn)求解不穩(wěn)定問題，為了彌補這一不足，同時能夠保留其優(yōu)點，本文結(jié)合平行因子－交替最小二乘算法，提出了交替不對稱三線性分解算法（AATLD）。模擬的和真實的三維二階校正數(shù)據(jù)試驗均顯示出該算法

3、在濃度模出現(xiàn)比較嚴重的共線性時可以取得與平行因子分析方法相媲美的結(jié)果，同時其收斂速度遠遠快于平行因子分析算法，而且作為一種不對稱算法，相對于交替三線性分解算法而言，可以很好地解決小樣品校正問題，并在一定程度上能夠克服二階衰退，從而實現(xiàn)在現(xiàn)代分析化學中實際復雜體系的直接快速定量分析。 在應用一種三維化學數(shù)據(jù)解析算法處理三維數(shù)據(jù)之前，首先要做的就是估計三維化學數(shù)據(jù)的化學秩。同二維數(shù)據(jù)的秩估計相比，三維化學的秩估計更加困難。

4、基于已有的三維數(shù)據(jù)秩估計方法存在的不足，結(jié)合直接三線性分解的思想，代替如傳統(tǒng)的利用特征值進行秩估計的思路，提出了偽樣品特征矢量提取和投影技術(shù)估計三維數(shù)陣化學秩的新方法。模擬的和真實的三維二階校正數(shù)據(jù)顯示該方法運算速度快、結(jié)果可靠、不需要人為設定判別標準等優(yōu)點。由于三維試驗數(shù)據(jù)來源較為復雜，任何一種秩估計方法都不能保證在所有的情況下都能給出復雜體系的正確因子數(shù)，本文又提出了利用簡單的線性變換方法結(jié)合蒙特卡羅技術(shù)提出了秩估計方法。該方法利用

5、兩個子空間，一個來源于原始三維數(shù)據(jù)本身，一個由原始三維數(shù)據(jù)經(jīng)線性變化后產(chǎn)生，結(jié)合投影技術(shù)估計三維數(shù)據(jù)的化學秩。為了使結(jié)果更穩(wěn)健，應用蒙特卡羅方法，用多組子空間確定復雜體系的化學秩。同其他三維數(shù)陣秩估計方法相比，該算法具有計算量小、運算速度快、結(jié)果更可靠，不需要事先制定判別標準等優(yōu)點。 在體液中的藥物分析是現(xiàn)代生命醫(yī)學領(lǐng)域面臨的一個重要的問題，傳統(tǒng)方法采用色譜分離技術(shù)來實現(xiàn)這一目的，通常情況下通過調(diào)整色譜柱或者色譜條件分離，但是在

6、某些情況下完全分離可能是難于實現(xiàn)的，同時體液中可能含有的非預測干擾物也會妨礙預測結(jié)果的精度。萬古霉素是治療肺炎的一種基本藥物，屬于一種窄譜抗生素，它通常要同一些抗生素聯(lián)用來治療疾病，如頭孢氨芐等。因為過量服用萬古霉素可引起毒副作用，因此監(jiān)測萬古霉素在血液中的濃度是非常必要的。試驗實踐顯示，完全分離萬古霉素和頭苞氨芐會引起萬古霉素峰寬加大，使預測結(jié)果不準確。應用三維數(shù)據(jù)解析方法平行因子分析，自加權(quán)交替三線性分解算法和交替不對稱三線性分解算

7、法，通過“數(shù)學分離”部分代替“化學分離”，對人血清中的萬古霉素和頭孢氨芐進行了定量分析。該方法可以在不完全分離二者的情況下直接準確定量獲得萬古霉素和頭孢氨芐在血清中的濃度，可以忽視血清中其它背景或干擾是否存在。該法色譜條件簡單，避免了萬古霉素峰寬增大引起的結(jié)果不可靠的缺陷。 二、定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設計中的應用研究（第六章－第七章） 現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，除了在信號傳導中發(fā)揮重要作用外，GABA受體特別是GABAA 受體還與很多中

8、樞神經(jīng)及精神病方面的疾病密切相關(guān)，諸如焦慮、睡眠障礙、癲癇病等，因此成為很多疾病治療藥物的靶點。運用優(yōu)化逐塊變量組合結(jié)合粒子群優(yōu)化偏最小二乘算法研究了非苯并二氮類藥物與α6受體之間的定量構(gòu)效關(guān)系。 該方法同多元線性回歸、全變量偏最小二乘以及逐級偏最小二乘模型進行了比較研究，結(jié)果顯示優(yōu)化逐塊變量組合結(jié)合粒子群優(yōu)化偏最小二乘算法能夠得到更滿意的結(jié)果。指出了影響非苯并二氮類藥物與α6受體之間親和力的重要影響因素，可以為合成高親和力藥物