雌四醇及其異構體的合成.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、作為臨床研究的重要的天然雌激素,雌四醇(estetrol,E4)是由孕婦懷孕期間胎兒的肝臟中產生,可作為監(jiān)測胎兒是否健康的一項指標。一系列臨床研究表明,雌四醇不但可以用于激素補充療法(hormone replacement therapy,HRT)和女性口服避孕藥而且還在治療自身免疫疾病、預防和治療乳房腫瘤和結腸腫瘤、增強性欲、皮膚護理和傷口愈合等方面有重要應用。自雌四醇被發(fā)現(xiàn)以來,如何高效的合成雌四醇就成為人們研究的熱點?,F(xiàn)有的合成雌

2、四醇的路線存在收率低、分離困難等問題。在由雌酚酮合成雌四醇的過程中,其中關鍵的一步為不對稱雙羥化反應,在不對稱雙羥化過程中會有對映異構體(15-β,16-β-二羥基)生成。作為以后雌四醇大規(guī)模生產過程中重要的質量控制標志物,雌四醇的異構體制備也顯得尤為重要。為了解決以上問題,本文的工作主要包含兩個部分:
  (1)雌四醇的合成。將雌酚酮(estone)作為起始原料,以對氯苯甲?;鳛榇品油恿u基的保護基,乙二醇做其酮羰基的保護基,

3、篩選出苯基三甲基三溴化銨作為最優(yōu)溴代試劑。叔丁醇鉀脫溴,然后水解,以65%的收率得到關鍵中間體3-羥基雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-酮(化合物5),關鍵中間體化合物5經還原,并使用苯甲?;鳛榉恿u基的保護基,乙?;鳛榇剂u基的保護基得到最優(yōu)的不對稱雙羥化底物,并且在探索不對稱雙羥化過程中,避開毒性較大且有揮發(fā)性的四氧化鋨,最終以20%的總收率得到目標化合物雌四醇。合成過程中,所有純化過程都是經過打漿或者結晶的方法提純,大大

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