pd-l1及其受體pd-1在急性腎移植排斥患者腎組織中的表達(dá)及意義

1、 第 2 7 卷第 9 期 8 9 22 0 0 5 年 5月第 三 軍 醫(yī) 大 學(xué) 學(xué) 報(bào) ACr A AC A DE MI A EM E DI C 1 N AEMl I ． r r A RI ST E R q T A EV0 1 ．2 7．No ．9Ma v ． 2 0 0 5文章編號(hào)： 1 0 0 0 ． 5 4 0 4 ( 2 0 0 5 ) 0 9 - 0 8 9 2 - 0 3P D ． L 1 及 其受體 P D ． 1

2、 在 急性 腎移植排斥患者 腎組織 中的表達(dá)及 意義 丁 涵露 ， 吳雄 飛 ( 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍泌尿外科中心腎內(nèi)科， 重慶 4 0 0 0 3 8 )提 要 ： 目的 了解急 性腎移植排斥患者 腎組織 中 P D - L 1 、 P D - 1 的表 達(dá)及 P D - u 與 P D - 1 、 腎小管一 間質(zhì)病 理損 害程 度 的關(guān)系。方法 二步法免疫組化觀察 正常腎和急性腎移植排斥患者 腎組織 P D - L 1 、 P

3、 D - 1 的表達(dá) ， 以及 P D - L 1 陽性強(qiáng)度 與小 管． 問質(zhì) P D - 1 陽性細(xì)胞數(shù) 、 小 管一 間質(zhì)病 理損害程度 的關(guān)系 。結(jié)果 急性 腎移植排斥 腎組織表 達(dá) P D - L I 、 P D - 1 較正 常組 增 多 、 增強(qiáng) ； 其小管 P D - L 1 陽性強(qiáng)度 與腎間質(zhì) P D ． 1 陽性 細(xì)胞 數(shù)呈 正相關(guān) ， 與小管． 間質(zhì) 病理 損害程 度呈負(fù) 相關(guān) 。結(jié)論 P D -I J l — P

4、D ． 1 信號(hào)通路在急性 腎移植排斥 腎小管一 間質(zhì)病理損害 中起重 要作用。關(guān)鍵詞 ： 急性 腎移 植排斥 ； P D — L 1 ； P D - 1中圖法分類號(hào) ：R 3 9 2 ． 1 3 ；R 6 1 7 ； R 6 9 2 ． 0 2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 ：AEx p r e s s i o na n ds i g n i f i c a n c eo fp r o g r a mme dd e a t hl i g a n d &#

5、183; - 1a n dp r o g r a r mn e d d e a t h · - 1i nt her e n a lt i s s u e sf o l l o w i n ga c u t er e j e c t i o na f t e rk i d n e yt r a n s p l a nt a t i o nD I NGHa n — l u，WU Xi o n g — f e i( D e p

6、 a r t me n to fK i d n e y ， S o u t h w e s tH o s p i t a l ， T h i r dM i l i t a r yMe d i c a lU n i v e r s i t y ，C h o n g q i n g4 0 0 0 3 8 ，C h i n a )A b s t r a c t ： O b j e c t i v eT oi n v e s t i g a t

7、 et h er o l eo fP D — L li nt h ep a t h o g e n e s i so fa c u t ea l l o g r a f tr e j e c t i o n( A R )a n di t sc o r r e l a t i o nw i t hP D． 1a n dt hed e g r e eo ft u b u l o i n t e r s t i t i a ll e s i

8、o n s ．Me t h o d sAt o t a lo f2 0p a t i e n t sa d mi t t e db yo u rh o s p i t a la ndD a p i n gh o s p i t a lf r o m 1 9 9 9t o2 0 0 3w e r ei n c l u d e d ．1 2ma l ea nd8f e ma l e ．a(chǎn) g e d 1 8—4 oy e a r so

9、l d( a v e r a g e3 2 ． 2±4 ． 5 ) ． A l lo ft h e mw e r ed i a g n o s e da sa c u t er e je c t i o nb yr e n a lb i o p s y ． F i f t e e ns p e c i m e n sf r o mt h em i —s ma ． t e h e d d o n o rk i d n e ya

10、 n dt h en o r ma lt i s s u e sf r o m t her es e c t e d k i d n e ys e r v e da s n o r ma lc o n t r o1 ．I mmu n o h i s t o c h e ．m i ~ t r yW a su s e dt od e t e c tt h ee x p r e s s i o no fP D — L 1a ndP D

11、． 1i nr en a lt i s s u e so fA Ra ndn o r ma lc o n t r o 1 ．R e s u l t sB 0 t hP D． L 1a n dP D ． 1e x p r es s i o nw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nA R t h a n t ha ti f ln o r ma lc o n t r o1 ．1 1

12、1 ei n t e n s i t yo fP D — L lp o s i t i v ei nr en a l t i s s u e so fARs h o w e d ap o s i t i v ec o r r e l a t i o nw i t hP D． 1e x p r es s i o na n dan e g a t i v ec o r r e l a t i o nw i t ht hed e g r

13、 e eo ft u b u l o i n t e r s t i t i a l l e s i o n s ．Co n c l u s i o nI n c r ea s e de x p r es s i o no fP D ． L 1a ndP D ． 1i nr en a l t i s s u e so fA Rh a s a n i mp o r t a n te f e c to nt hed e g r e

14、eo ft u b u l o i n t e r s t i t i a l l e s i o n s ．K e yw o r d s ：a c u ta l l o g r a f tr e j e c t i o n ： P D ． L 1 ； P D — l急性腎移植排斥反應(yīng)( a c u t ea l l o g r a f tr e j e c t i o n ， A R )是影響腎移植患者術(shù)后生存 的重要 原因之一 ，

15、 其 主要 的病理特點(diǎn)是腎小管． 問質(zhì)水腫 、 充血 、 出血 ， T 、 B淋巴細(xì)胞 、 單核細(xì)胞浸潤。T細(xì)胞在 腎小管一 間質(zhì)的浸潤是 腎移植急性排斥反應(yīng)的共同病理表現(xiàn) ， 活化 的 T 細(xì)胞 通過釋放多種細(xì)胞 因子參 與腎間質(zhì)損害 ， 因此 明確抑 制 T 細(xì)胞的激活機(jī)制對進(jìn)一步了解 A R腎間質(zhì)損害的發(fā)病機(jī)制和治療有重要意義。已知抗原特異性 T細(xì)胞 的活化需要 兩個(gè)不 同的信號(hào) ， 第 一信號(hào)來 自抗 原肽．M H C 分子組成

16、 的復(fù)合物與 T 細(xì)胞受體 ( T C R ) 的相互作 用 ； 第 二 信號(hào) 由抗原 遞 呈細(xì) 胞 ( A P C ) 表 面 表達(dá) 的協(xié) 基金項(xiàng) 目： 國家 自然科學(xué)基金資助項(xiàng) 目( 3 0 4 0 0 2 1 4 )S u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a( 3 0 4 0 0

17、2 1 4 )作者簡介 ： 丁涵露 ( 1 9 7 0 一) ， 女 ， 山東省 日照市 人， 碩 士 ， 主治 醫(yī)師， 主要 從事 慢性 腎小球腎炎的發(fā) 病機(jī) 制及 治療 方面 的研究 ， 發(fā)表 論 文 6篇 。現(xiàn)在 大坪 醫(yī)院野 戰(zhàn)外科研究所腎內(nèi)科 電話 ： ( 0 2 3 ) 6 8 7 5 7 4 4 6通訊作者 ： 吳雄飛 ， 電話 ： ( 0 2 3 ) 6 8 7 5 4 1 8 8收稿 日期 ： 2 0 0 4 - 0

18、9 - 0 2 ； 修 回日期 ： 2 0 0 5 - 0 3 — 2 2同刺激分子傳遞給 T 細(xì)胞 l J。近端腎小管上皮細(xì)胞既 是 T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞 ， 也是 調(diào)控 T細(xì)胞活性 的一種 非經(jīng)典的抗原遞呈細(xì)胞 ， 在一定條件下可表達(dá) M H C1 ／分子[ 2 j ， 但表達(dá)協(xié)同刺激分子的研究尚少。新近報(bào)道 ， 在眾多 的共刺 激信號(hào) 中， 共刺激分 子 P D — L 1 ( p r o g r a m m e dd e a t

19、hl i g a n d 一 1 ) 與其 受體 P D ． 1 ( p r o —g r a m m e d d e a t h ． 1 ) 結(jié)合后 ． 通過 P D 一 1 胞質(zhì)區(qū)的兩個(gè)酪氨 酸殘基與下游的信號(hào)分子作用而發(fā)揮對初次免疫應(yīng)答 和記憶性 、 效應(yīng)性 T細(xì)胞 功能 的負(fù)性調(diào)控 [ 3 ] ， 但 P D 一 1 ．P D — L 1 在 A R腎組織中的表達(dá) 目前尚少見國內(nèi)外報(bào)道 ，故 本研究擬觀察 A R腎組織 中 P

20、 D 一 1 - P D ． L 1 的表達(dá) ， 以探討 A R腎小管． 間質(zhì)損 傷與 P D — L 1 ． P D ． 1 信號(hào)通路 的 關(guān) 系 。1 對象與方法 1 ． 1 研 究對象 1 ． 1 ． 1 試驗(yàn)組 2 0 例患者均為 1 9 9 9 — 2 0 0 3 年我 院和大 坪醫(yī)維普資訊 http://www.cqvip.com 8 9 4第 三 軍 醫(yī) 大 學(xué) 學(xué) 報(bào) 第 2 7 卷 P D - 1細(xì)胞 的浸 潤量呈

21、 正相 關(guān) ( r =0 ． 7 2 3 ，P< 0 ． 0 1 ) ， - q , ' b 管一間質(zhì)病理損害程度呈 負(fù)相 關(guān)( r =一 O ． 6 7 6 ，P< 0 ． 0 1 ) 。表 1 皮質(zhì)腎組織 P D - L 1 、 P 1 ) - I 表達(dá)和小管一 間質(zhì)病理損害程度總積分 T a b 1P I ) - L 1a n dP D - 1e x p r e s s i o n i nr e n a l 廿

22、 g 艄 a n dd e g r e eo fr e n a l [ 1 l ~ ei n t e r s t i t i a l l e s i o m P D - L 1i n t e n s i t yD o fr e n a lt u b u l ei n t e r s t i t i a ll e s i o n mhd ei nt e r s t i t i a ll e s i o nR a n knRa n

23、knP =O． 0 t 3 0．PD - L1i n t e n s i t y i n A R g r o u pt h a ti n n o r ma lg r o u p；d e g r e eo fr e n a lt a b lei n t e r s t i t i a ll e s i o ni nARg r o u pt h a ti nn o r m a lg r o u p3 討論 在腎移植排斥反應(yīng) 發(fā)生過程 中

24、， 當(dāng)移植器官的血 管接通后 ， 供者及宿主的抗原遞呈細(xì)胞攜帶抗原遷移 到宿主的外周淋巴器官 ， 通過直接或間接抗原呈遞刺 激啟動(dòng) T細(xì)胞活化和擴(kuò)增?；罨?的效應(yīng) T 細(xì)胞在趨化 因子作用下 ， 又遷移到移植物局部 ， 其在宿主體內(nèi)的持 續(xù)存 在及活化 ， 導(dǎo)致急性 和慢性排斥反應(yīng)。因此探討 效應(yīng)性 T細(xì)胞 的活化機(jī)制對如何有效地抑制其在外周 組織的應(yīng)答 、 下調(diào)其介導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞效應(yīng) ， 誘導(dǎo)和維 持移植耐受， 保護(hù)移植腎功能具有重要

25、意義。P DL l 是 B 7家族 的一員J ， 其 受體 P D1 分子是 免疫球蛋白超家族激活誘導(dǎo)的抑制性受體 ， P D1 分子 表達(dá)在激活的 T細(xì)胞 等淋 巴細(xì)胞 上。P D 一 1 通過其胞 質(zhì)區(qū)的兩個(gè)酪氨酸殘基與下游的信號(hào)分子作用而發(fā)揮 對初次免疫應(yīng)答和記憶性 、 效應(yīng)性 T淋巴細(xì)胞功能 的負(fù)性調(diào)控l 6 J ， 記憶性 、 效應(yīng)性 T淋巴細(xì)胞在 A R腎小管 間質(zhì)損害的發(fā)病中具有重要意義。本研究首次表明 A R的腎小管上皮

26、細(xì)胞表達(dá) P D - L 1較正常腎組織高 ， 隨著小管 間質(zhì)損害的加重， 其表達(dá)量 下降， 但仍較正常腎組織高 ， P D - 1 作為 P D - L 1 的受體，表達(dá)在病變組織 P D - L 1 陽性 的腎小管周圍的問質(zhì)淋巴細(xì)胞上 ， 推測近端腎小管上皮細(xì)胞上 的 P D — L 1 有可能和 P D1 相互結(jié)合 ， 調(diào)控淋 巴細(xì)胞 的活性 ， 正常腎組織 中無 P D - 1 表達(dá) ， 提示 P D - L 1 可能有其他的

27、受體存在。在本研究 中， 病變 腎組織 中 P D — L 1 表達(dá) 的陽性強(qiáng) 度和 腎皮質(zhì)小管一 間質(zhì) P D 一 1 陽性 細(xì)胞數(shù)成正相關(guān) ， 和 小管一 間質(zhì)病 理損 害程度 呈 負(fù)性關(guān) 系 ， 推 測在 A R中P D — L 1 一 P D ． 1 表達(dá)增強(qiáng) ， 以抑制淋 巴細(xì)胞的過度激活， 維 持 A R的移植耐受 ， 隨著小管一 間質(zhì)損害的加重 ， P D — L 1 ．P D 一 1 表 達(dá) 量 下 降， 機(jī) 制 不 明

28、確 。 目前 研 究 表 明，P D — L 1 對淋巴細(xì)胞激活的抑制作用依賴于 C D 2 8 、 T細(xì) 胞受體 ( T C R ) 的強(qiáng)度 ， 當(dāng)高水平的 C D 2 8 或 T C R信號(hào) 占優(yōu)勢時(shí) ， 可消除 P D — L 1 一 P D - 1 的抑制效應(yīng) 。因此 ， 進(jìn) 一 步明確近端 腎小管上皮細(xì)胞上 的 P D - L 1 與表達(dá) P D 一 1的淋 巴細(xì)胞的相互作用結(jié)果 ， 以及上調(diào) A R近端 腎小 管上皮細(xì)胞 P

29、 D — L I 表達(dá) ， 可能有助于 A R的治療。大多數(shù)體內(nèi)外的研究 表明， 近端腎小管上皮細(xì)胞 不表達(dá)經(jīng)典 的協(xié) 同刺激分子 B 7 ． 1 、 B 7 ． 2， 少 數(shù)研究 認(rèn)為近端腎小管上皮細(xì)胞有 B 7 ． 1 的表達(dá) J ， 最近表明 近端腎小管上 皮細(xì)胞 可表達(dá) C I M 0 、 B 7 R P - 1 協(xié) 同刺激 分子 ， 并在體外研究 中顯示 ， C I M 0 、 B 7 R P - 1 分子可抑制 T 細(xì)胞

30、的活性 l。本研究顯示 ， P D — L 1 一 P D 一 1 信號(hào)通路 在 A R腎小管一 間質(zhì)病理損害 中起重要作用 ， 但人體 內(nèi)T 細(xì)胞共刺激途徑是多樣化的 ， 或許存在 多條備選共 刺激通路 ， 進(jìn)一步研究 P D — L 1 一 P D 一 1 通路在 A R發(fā)病 中的作用及其作用機(jī)制 ， 以及其它還未知共刺激通路 的研究 ， 將進(jìn)一步深化我們對腎小管上皮細(xì)胞一 淋巴細(xì)胞 免疫應(yīng)答的認(rèn)識(shí)， 為 A R小管一 間質(zhì)損傷的

31、治療提供更 好的策略 。參考文獻(xiàn) ：[ 1 ]J u n eCH ， B l u e s t o n eJA ， N a d l e rLM ， e l ' a ／ ． T h o m p s o nC B ：eB 7a n dC D 2 8r e ce p t o r f a m i l i e s [ J ] ． I r m n u no lT o d a y ， 1 9 9 4 ，1 5 ( 7 ) ： 3 2 1 — 3

32、 3 1 ．【 2 ]H a g e r t yDT ， A l l e nPM． P r o c e s s i n ga n dp r e s e n t a t i o no fs e l fa ndf o r e i g na n t i g e n sb yt h er e n a lp r o x i m a lt u b u l e [ J ] ． Jl m m u no l ，1 9 9 2 ，1 4 8 ( 8 ) ：

33、2 3 2 4—2 3 3 0．[ 3 ]C f 1 ． 1 T e n oBM， C o l l i n sM ．eB 7f a m i l yo fl i g a nd sa n di t sr e c e p t o r s ： n e wp a t h w a y sf o rc o s t i m u l a t i o na ndi n h i b i t i o no fi m n l u ner e s p o n s

34、e s [ J ] ．A n n aR e vI m m u no l ， 2 O O 2 ， 2 0 ( 1 ) ：2 9—5 3 ．【 4 ]A u s t i nH， M u e n zL ， J o y c eKM ， e ta 1 ． D i f u e sp r o l i f e r a t i v el u p u sn e p h r i —t i s ： i d e n t i f i c a t i o no fs

35、 p e c i f i cp at h o l o g i cf e a t u r e sa f e c t i n gr e n a lo u t c o m e [ J ] ．K i d n e yI n t ，1 9 8 4 ， 2 5 ( 4 ) ：6 8 9—6 9 5 ．【 5 ]C o y l e AJ ， G u t i e r r e z - H a m o sJ C ． 1 1 1 ee x p a n d i

36、n g B 7s u p e f a m i l y ： i n c r e a s i n gc o m p l e x i t yi nc o s t i m u l a t o r ys i g n a l sr e g u l a t i n gTc e lf u n c t i o n 【 J ] ． N a tl m —m o n o l ，2 0 o 1 ，2 ( 3 ) ：2 o 3—2 0 9 ．【 6 ]Y a m

37、a z a k iT ， A k i b a H ， 1 w a iH ， e ／ a ／ ． E x p r e s s i o no fp r o g r a m m e dd e a t hl l —i g a n d s b ym u r i n eTc e l sa n dA P c[ J ] ．JI t r m ~ u no l ， 2 0 0 2 ，1 6 9 ( 1 0 ) ：5 5 3 8—5 5 4 5 ．【 7 j

38、K a na iT ， T o t s u k aT ，U r a u s h i h a r aK，e ta 1 ．B l o c k a d eo fB 7 一 H1s u p p r e s s e st h ed e v e l o p m e n to fc h r o n i ci n t e r s t i n a li n f l a m m a t i o n 【 J j ． JI m mu no l 。2 0 o 3

39、 ，1 7 1 ( 8 ) ：4 1 5 6— 4 1 6 3 ．【 8 jK i n o s h i t aK，T e s c hG，S c h w a r t i n gA，e l ' a ／ ．C o s t i m u la t i o nb yB 7 — 1a n d目 r 7 — 2i sr e q u i r e df o ra u t o i m m u n ed i s e a s ei nM R L - F

40、a s l p rm i c e [ J ] ． JI m m u —n o l ， 2 0 0 0 ，1 6 4 ( 1 1 ) ： 6 O 4 6 —6 0 5 6 ．1 9 ]B a n uN ， M e y e r sCM． T G F - ~ ld o w n — r e g u l a t e si n d u c e de x p r e s s i o no fb o t hc l a s sI IM HCa nd1 t

41、 7 — 1o n p r i n m r ym u r i n er e n a lt u b u l a re p i t he l i a lc e l l s【 J j ．K id n e yI n t ，1 9 9 9 ，5 6 ( 3 ) ： 9 8 5—9 9 4 ．1 1 O jW P ，S e h o npR，B i l i cG，e l ' a ／ ．R e n a l t u b u la r e p

42、i t he l i a le x pr e s s i o n o ft h ec o s t i m u l a t o r ym o l e c u l e目 r 7 R P 一 1 ( i n d u c i b l ec o s t i m u l a t o rl i g a n d ) [ J ] ． JA mS o c N e p h r o l 。2 0 o 2 。1 3 ( 6 ) ：1 5 1 7 —1 5 2