米格列奈直擊病理核心直達(dá)降糖目標(biāo)final

1、僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀,米格列奈— 直擊病理核心，直達(dá)降糖目標(biāo),GLF/2015/PE03V3 有效期至2016年10月,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強(qiáng)效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標(biāo) 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動(dòng)力學(xué)的演變 低血糖風(fēng)險(xiǎn)的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑

2、 快：快開(kāi)快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強(qiáng)效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,,遺傳易感性,生活方式,,,2型糖尿病,,,,,胰島素分泌缺陷,,,,?,,胰島素抵抗,,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是T2DM核心病理生理機(jī)制,1. Rhodes CJ, White MF. Eur J Clin Invest. 2002 Jun;3

3、2 Suppl 3:3-13.2. 許曼音主編. 糖尿病學(xué)(第2版)[M]. 上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010:87-97.,胰島素分泌缺陷的發(fā)展過(guò)程中，葡萄糖刺激的胰島素分泌模式發(fā)生改變：早期：早相分泌減弱/缺失，晚相增加后期：晚相也減弱,早相胰島素分泌缺陷是糖尿病較早發(fā)生的病理生理紊亂,3. Williams AJ, Long AE. Diabetes. 2013 Dec;62(12):3990-2.,早相胰島素分泌缺失是

4、T2DM的重要特征,,葡萄糖,,對(duì)照組T2DM,胰島素 (自基線的變化，%),時(shí)間（Min.）,4. Del Prato S, et al. Diabetes. 2002 Feb;51 Suppl 1:S109-16.,β細(xì)胞的胰島素分泌顆粒,5. NASA/Dr. G. Sharp,6. Braun et al., J Gen Physiol, 2004,細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜處顆粒,,5. Sooy K, et al. J Biol Ch

5、em. 1999 Nov 26;274(48):34343-9.6. Braun M, et al. J Gen Physiol. 2004 Mar;123(3):191-204.,7. Seino S, et al. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2118-25.,早相胰島素分泌反映了錨靠在β細(xì)胞膜上囊泡釋放的胰島素,,,,,,,,,,,,,ATP,,,,,,,葡萄糖,,,,K+,KATP通道,

6、,,,,,GK,糖酵解,囊泡內(nèi)胰島素顆粒,,,,,,,,,,,,,,,,ATP,,,,,,電壓依賴性Ca2+通道,,,,葡萄糖,,,,K+,,,,Ca2+,KATP通道,,,,,,,,GK,囊泡釋放胰島素,,早相胰島素分泌缺陷引起餐后高血糖,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)，納入10名健康人和10名非胰島素依賴型糖尿病患者，進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)，測(cè)定糖耐量試驗(yàn)后5小時(shí)血漿胰島素、血糖的變化。,葡萄糖攝入,葡萄糖攝入,胰島素分泌不足,餐后血糖升

7、高,8. Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990 Nov;39(11):1381-90.,早相胰島素分泌缺失β細(xì)胞功能受損出現(xiàn)惡性循環(huán),2型糖尿病患者的β細(xì)胞質(zhì)量降低，促使未受損的β細(xì)胞分泌胰島素增加，引起β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化。由于胰島素分泌量降低，這個(gè)過(guò)程可能引起高血糖和高血脂，并促使β細(xì)胞凋亡。,,,氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,高血糖和高游離脂肪酸,β細(xì)胞分泌需求增加,,,,,β細(xì)胞質(zhì)量降低,β細(xì)胞缺陷

8、早相分泌缺失,9. Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S113-9.,恢復(fù)早相胰島素分泌遏制糖代謝紊亂的病理核心,有助于抑制肝糖輸出和脂肪分解，限制游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，減輕餐后高血糖提前動(dòng)員外周組織（肌肉與脂肪），提高其對(duì)葡萄糖處置的敏感性和效率快速反應(yīng)部隊(duì)打響第一槍！動(dòng)員儲(chǔ)備部隊(duì)，投入戰(zhàn)斗否則各自為戰(zhàn)、貽誤戰(zhàn)機(jī),2. 許曼音主編. 糖尿病

9、學(xué)(第2版)[M]. 上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010:87-97.10. 朱大年主編. 生理學(xué)(第7版)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:365.,糾正病生理缺陷是糖尿病治療的關(guān)鍵,“2型糖尿病治療方案的選擇應(yīng)該基于已知的病因，糾正 病理生理缺陷，而不是簡(jiǎn)單的降低糖化血紅蛋白?！?DeFronzo教授第68屆 Banting獎(jiǎng)得主,11. Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773

10、-95.,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強(qiáng)效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標(biāo) 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動(dòng)力學(xué)的演變 低血糖風(fēng)險(xiǎn)的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑 快：快開(kāi)快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強(qiáng)效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血

11、糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,我國(guó)核心城市血糖控制達(dá)標(biāo)率不足50%,中國(guó)3B研究調(diào)查了25,817糖尿病患者，平均年齡62.6歲,12. Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.,一項(xiàng)觀察性研究，旨在評(píng)估有心血管疾病的2型糖尿病患者與血糖波動(dòng)相關(guān)的心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。研究納入30名56-80歲的有心血管疾病的2型糖尿病患者（HbA1c<9%

12、），其中17名注射胰島素，4名接受磺脲類治療，9名聯(lián)合磺脲類和胰島素治療，同時(shí)納入12名二甲雙胍、DPP-4抑制劑或兩者聯(lián)合治療的患者作為對(duì)照組。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)5天顯示12名患者發(fā)生了嚴(yán)重低血糖，在監(jiān)測(cè)血糖的過(guò)程中同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的心電圖。,室早二聯(lián)律,室性心動(dòng)過(guò)速,低血糖增加合并心血管疾病的T2DM患者室性心律失常的發(fā)生,P=0.024,P=0.017,13. Stahn A, et al. Diabetes Care. 2014 Feb

13、;37(2):516-20.,低血糖可誘發(fā)糖尿病患者的血管事件和死亡,一項(xiàng)對(duì)ADVANCE研究的數(shù)據(jù)分析，ADVANCE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的析因試驗(yàn)，在具有血管事件和/或死亡風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，評(píng)價(jià)了培哚普利–吲達(dá)帕胺的降壓效果和格列齊特緩釋劑的強(qiáng)化降糖效果。該分析納入其中11140名患者的數(shù)據(jù)，旨在探討嚴(yán)重低血糖與血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。嚴(yán)重低血糖定義為血糖水平<2.8mmol/L（50mg/dL）或沒(méi)有明顯

14、原因而出現(xiàn)短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，需要他人幫助。,0.1,1.0,10,,,,14. Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8.,高齡和引發(fā)低血糖的降糖藥（胰島素，磺脲）是低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素,,,,一項(xiàng)針對(duì)住院患者低血糖病因及危險(xiǎn)因素的分析顯示，年齡因素和使用可引起低血糖的降糖藥（胰島素和磺脲）是引發(fā)低血糖的危險(xiǎn)因素,15. Hulkower RD, et a

15、l. Diabetes Manag (Lond). 2014 Mar;4(2):165-176.,,老年患者不能及時(shí)感知低血糖，容易發(fā)生嚴(yán)重低血糖,,,,,,,,,,老年人不僅對(duì)低血糖癥狀感知的閾值下降而且 嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人,年輕人感知低血糖到出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖的范圍,4.0,3.5,3.0,2.5,感知低血糖癥狀,,嚴(yán)重低血糖,血糖（mmol/L),,,老年人感知低血糖到出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖

16、的范圍,,16. Matyka K, et al. Diabetes Care. 1997 Feb;20(2):135-41.,老年糖尿病患者發(fā)生低血糖的危害嚴(yán)重,,,,低血糖,認(rèn)知障礙,16,667例平均65歲的老年糖尿病患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生低血糖的老年糖尿病患者中癡呆比例更高，特異性癡呆風(fēng)險(xiǎn)每年增 2.39%17,死亡,猝死,夜間低血糖與交感神經(jīng)過(guò)度興奮相互作用，增加QT間期和室性心律失常，可能導(dǎo)致猝死18,5404例70歲以

17、上老年患者的調(diào)查顯示，住院期間發(fā)生低血糖的患者出院后累計(jì)死亡率顯著高于非低血糖組19,心血管事件,臺(tái)灣前瞻性研究納入77,611例新診斷T2DM患者（平均年齡>60歲），發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血糖患者高血壓、卒中和心臟病等心血管事件發(fā)生率明顯高于無(wú)低血糖患者，且5年和10年生存率更低20,17. Whitmer RA, et al. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72.18. Yakubovich N, Ge

18、rstein HC. Circulation. 2011 Jan 25;123(3):342-8.19. Kagansky N, et al. Arch Intern Med. 2003 Aug 11-25;163(15):1825-9.20. Sanon VP, et al. Clin Cardiol. 2014 Aug;37(8):499-504.,Philip E. Cryer 教授1994年Banting獎(jiǎng)得主,“一次嚴(yán)重

19、的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處?！?,21. Cryer PE, et al. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1902-12.,降糖達(dá)標(biāo)而避免低血糖 是T2DM 降糖治療的目標(biāo),AACE/ACE糖尿病綜合管理指南（2015）22： 最小化低血糖風(fēng)險(xiǎn)是首要目標(biāo)之一中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013）23： 嚴(yán)格的HbA1c控制目標(biāo)的前提是無(wú)低血糖,22. G

20、arber AJ, et al. Endocr Pract. 2015 Apr;21(4):438-47. 23. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強(qiáng)效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標(biāo) 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動(dòng)力學(xué)的演變

21、低血糖風(fēng)險(xiǎn)的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑 快：快開(kāi)快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強(qiáng)效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,HbA1c,糾正胰島素抵抗,改善胰島素分泌缺陷,磺脲類 格列奈類 DPP-4抑制劑 GLP-1受體激動(dòng)劑 胰島素替代治療,二甲雙胍噻唑烷二酮類,其他 α-葡萄糖苷酶抑制劑：

22、減少血糖來(lái)源 SGLT2 抑制劑： 增加血糖去路,促泌劑治療：針對(duì)核心病理生理機(jī)制,,促泌劑,,23. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦：二甲雙胍之后首選聯(lián)合胰島素促泌劑,注：HbA1c ：糖化血紅蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1,23. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,傳統(tǒng)

23、促泌劑：強(qiáng)效降糖但低血糖風(fēng)險(xiǎn)是主要不足,,,23. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強(qiáng)效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標(biāo) 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動(dòng)力學(xué)的演變 低血糖風(fēng)險(xiǎn)的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑

24、 快：快開(kāi)快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強(qiáng)效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,胰島素促泌劑的發(fā)展歷程,促泌劑分子構(gòu)效演變：磺脲→“半磺脲” →真正“格列奈”,,,Kir6.2/SUR1（胰島β細(xì)胞）、Kir6.2/SUR2A（心肌細(xì)胞）、Kir6.2/SUR2B（血管平滑肌細(xì)胞）,Kir6.2/SUR1（胰島β細(xì)胞）,,米格列奈

25、：真正“格列奈”51,,20世紀(jì)60年代,21世紀(jì),20世紀(jì)90年代,,24. Fuhlendorff J, et al. Diabetes. 1998 Mar;47(3):345-51.25. Dabrowski M, et al. Diabetologia. 2001 Jun;44(6):747-56.26. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):119-25

26、.51. Di L, Zhijun L. 藥品評(píng)價(jià). 2015 Jul;12(13):12-15,胰島素分泌曲線的演變：晚相促泌→早相促泌有拖尾→生理模式早相促泌,模擬餐后生理分泌對(duì)照組,米格列奈,格列本脲,瑞格列奈,27. Eur J Pharmacol. 2002 Dec 5;456(1-3):141-7.,藥代動(dòng)力學(xué)的演變：瑞格列奈經(jīng)肝P450酶代謝易致藥物相互作用而血藥蓄積,,28. Repaglinide FDA lab

27、el,藥代動(dòng)力學(xué)的演變：米格列奈不依賴P450酶系代謝藥物相互作用所致蓄積及低血糖風(fēng)險(xiǎn)大大降低,29. 米格列奈（快如妥®）說(shuō)明書(shū),低血糖風(fēng)險(xiǎn)不同：磺脲/瑞格列奈低血糖風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑米格列奈低血糖與安慰劑相似,多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，122名30-81歲的2型糖尿病患者（HbA1c 7-8.5%），患者二甲雙胍控制不佳，隨機(jī)加用格列吡嗪緩釋片2.5mg/d（n=61）或安慰劑（n=61）治療16周。,30.

28、Feinglos M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005 May;68(2):167-75. 28. Repaglinide FDA label 29. 米格列奈（快如妥®）說(shuō)明書(shū),P=NS,P=NS,隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，190名2型糖尿病患者接受米格列奈5mg、10mg、20mg tid或安慰劑治療12周。,瑞格列奈說(shuō)明

29、書(shū)中納入的安慰劑對(duì)照研究，包括352名2型糖尿病患者接受瑞格列奈0.5~4mg tid、108名接受安慰劑治療12-24周,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強(qiáng)效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標(biāo) 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動(dòng)力學(xué)的演變 低血糖風(fēng)險(xiǎn)的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑

30、 快：快開(kāi)快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強(qiáng)效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,米格列奈：與β細(xì)胞受體結(jié)合，快開(kāi)快閉，促胰島素分泌,,米格列奈,1. 與Kir6.2/SUR1結(jié)合 →KATP通道關(guān)閉→Ca2+內(nèi)流→囊泡脫顆?！葝u素釋放31,2. 進(jìn)入β細(xì)胞→激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ryanodine受體 (RyR)→釋放Ca2+→囊泡脫顆?！?

31、 胰島素釋放32,31. Nagamatsu S, et al. Diabetes. 2006 Oct;55(10):2819-25. 32. Shigeto M, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jul;322(1):1-7.,米格列奈： 與β細(xì)胞Kir6.2/SUR1受體選擇

32、性高與親和力高,一項(xiàng)體外試驗(yàn)，旨在探討米格列奈對(duì)KATP通道的作用。隨著濃度的增加，米格列奈、瑞格列奈和那格列奈抑制[3H]標(biāo)記的格列本脲與SUR1特異性結(jié)合的能力增加，IC50分別為280nM、1.6μM和8μM，米格列奈與SUR1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合時(shí)所需濃度更低，說(shuō)明米格列奈對(duì)β細(xì)胞上Kir6.2/SUR1的親和力較瑞格列奈和那格列奈更高。,受體親和力：米格列奈 > 瑞格列奈 > 那格列奈 受體選擇性：米格列奈 >

33、; 那格列奈 > 瑞格列奈,26. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):119-25. 33. Reimann F, et al. Br J Pharmacol. 2001 Apr;132(7):1542-8.34. 黃曉程等. 中國(guó)新藥與臨床雜志 2005,24(2):148-150.

34、35. Stephan D, et al. Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2039-48.,米格列奈不影響室性心律失常時(shí)間,米格列奈組左心功能恢復(fù)更好（vs. 無(wú)缺血預(yù)適應(yīng)組和格列本脲組）,36. Ogawa K, et al. Int Heart J. 2007 May;48(3):337-45.,動(dòng)物試驗(yàn)提示：米格列奈不影響缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用,一項(xiàng)大鼠離體心臟試驗(yàn)，通過(guò)評(píng)估缺血/再灌注的室性心

35、律失常的情況，來(lái)驗(yàn)證米格列奈不影響缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用。研究中20例大鼠心臟被平分為4組：無(wú)缺血預(yù)適應(yīng)的對(duì)照組、經(jīng)過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)的對(duì)照組、經(jīng)過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)的米格列奈組和經(jīng)過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)的格列本脲組。無(wú)缺血預(yù)適應(yīng)的對(duì)照組在5分鐘有氧灌注后繼續(xù)有氧灌注21分鐘，然后缺血10分鐘，最后再灌注20分鐘；其他三組則在5分鐘有氧灌注后重復(fù)3次2分鐘缺血+5分鐘再灌注（總計(jì)21分鐘），然后缺血10分鐘，最后再灌注20分鐘。研究觀察室性心律失常現(xiàn)象與左

36、心功能。,P<0.05,P=NS,P=NS,左室內(nèi)壓的變化百分比 (%),時(shí)間 (min),經(jīng)過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)的對(duì)照組,經(jīng)過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)的米格列奈組,經(jīng)過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)的格列本脲組,無(wú)缺血預(yù)適應(yīng)的對(duì)照組,,,,,再灌注10分鐘時(shí)：*與無(wú)缺血預(yù)適應(yīng)組相比，P<0.05；**與格列本脲組相比，P<0.05。再灌注20分鐘時(shí)：?與無(wú)缺血預(yù)適應(yīng)組相比，P<0.05； ??與格列本脲組相比，P<0.05。,瑞格列奈會(huì)削弱缺血

37、預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用,瑞格列奈組83%的患者出現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)作用減弱，這些患者更早出現(xiàn)ST段壓低1mm的情況（P=0.0001）；而維格列汀組76%的患者缺血預(yù)適應(yīng)作用不受影響研究提示瑞格列奈會(huì)削弱缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用，可能與瑞格列奈與心肌SUR2A結(jié)合，關(guān)閉心肌KATP通道，影響缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制有關(guān),37. Rahmi RM, et al. Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1654-9.,一項(xiàng)前瞻性研究，在2型糖

38、尿病合并冠狀動(dòng)脈疾?。–VD）的患者中，評(píng)估瑞格列奈和維格列汀對(duì)缺血預(yù)適應(yīng)的影響。研究共納入94名2型糖尿病患者，同時(shí)這些患者至少兩條主要冠脈血管狹窄≥70%、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%。患者按順序分成2組：瑞格列奈組（2mg tid，n=42）和維格列汀組（50mg bid，n=54）。在第一階段（無(wú)研究藥物）患者進(jìn)行2次平板運(yùn)動(dòng)（ET1和ET2），間隔30分鐘以確定缺血情況和預(yù)適應(yīng)的幅度；在第二階段患者連續(xù)服藥6天，在第7天服

39、藥后60分鐘時(shí)進(jìn)行2次平板運(yùn)動(dòng)（ET3和ET4），間隔30分鐘。研究觀察患者出現(xiàn)ST段壓低1mm的時(shí)間和雙乘積（RPP）指數(shù)。,P=0.0001,n=35,米格列奈: 血藥濃度達(dá)峰快，起效快,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,12,時(shí)間 (h),瑞格列奈血漿濃度 (ng/mL),年輕人組,老年人組,健康成年男性臨餐前單次口服米格列奈5mg、10mg和20mg.給藥后0.23-0.28h達(dá)到最高血藥

40、濃度（Cmax），半衰期約為1.2h。,一項(xiàng)單中心、開(kāi)放性的藥動(dòng)學(xué)研究，旨在探討年齡對(duì)瑞格列奈（單劑量和多劑量方案）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。研究共納入24名健康志愿者，平均分成老年組（≥65歲）和年輕組（18-40歲），第1天空腹10小時(shí)后口服單劑量瑞格列奈2mg，第2-8天，3餐前口服瑞格列奈2mg，第9天口服單劑量瑞格列奈2mg，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。,餐前 15分鐘服藥,Tmax: 15分鐘左右,Tmax: 1 小時(shí),餐前 5分鐘服藥,3

41、500,3000,2500,2000,1500,1000,500,0,0,1,2,3,4,5,6,時(shí)間 (h),5mg組,10mg組,20mg組,38. Hatorp V, et al. Clin Ther. 1999 Apr;21(4):702-10. 29. 米格列奈（快如妥®）說(shuō)明書(shū)

42、 28. Repaglinide FDA label,米格列奈恢復(fù)生理模式早相胰島素分泌快起快落，無(wú)拖尾,一項(xiàng)SD大鼠離體胰腺灌注試驗(yàn)，當(dāng)灌注葡萄糖從5mM增加至8.33mM時(shí)，模擬餐后狀態(tài)的對(duì)照組、米格列奈和瑞格列奈分別在開(kāi)始刺激后4分鐘、2分鐘和8分鐘內(nèi)使胰島素第一時(shí)相分泌達(dá)到峰值，在停止刺激后8分鐘、8分鐘和20分鐘內(nèi)胰島素恢復(fù)至基線水平，因此米格列奈促泌更快

43、達(dá)峰，更快回落，更符合胰島素釋放的生理模式。,拖尾,27. Eur J Pharmacol. 2002 Dec 5;456(1-3):141-7.,米格列奈：刺激胰島素分泌呈葡萄糖依賴性,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)體外試驗(yàn)，使用正常大鼠或2型糖尿病大鼠的離體胰腺來(lái)探討米格列奈對(duì)胰島素分泌和生物合成的作用。,39. Kaiser N, et al. Br J Pharmacol. 2005 Nov;146(6):872-81.,,米格列奈：促胰島素

44、分泌水平有比那格列奈高的趨勢(shì),研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，旨在比較米格列奈與那格列奈對(duì)胰島素的促泌效果。研究使用正常大鼠以及注射了鏈脲佐菌素的輕度、中度或重度糖尿病大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，這些大鼠于餐前口服米格列奈或那格列奈，隨后開(kāi)展糖耐量試驗(yàn)并檢測(cè)血漿中胰島素水平和血糖濃度。,P<0.01,輕度糖尿病大鼠 (n=14-18),輕度糖尿病大鼠 (n=14-18),,,,米格列奈1mg/kg那格列奈50mg/kg未用藥大鼠與未用藥組相比，

45、*P<0.05，**P<0.01,**,**,*,40. 生島一真, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2004;32(2):73-80.,米格列奈顯著降低餐后血糖,P<0.001,P<0.001,一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲的III期臨床研究，在204名2型糖尿病患者中，探討米格列奈10mg tid降低餐后血糖的療效。治療12周后，米格列奈與安慰劑相比，餐后1小時(shí)血糖（-2.95mmol/L vs.

46、 +0.39mmol/L）、餐后2小時(shí)血糖（-2.78mmol/L vs. +0.55mmol/L）較基線的變化均有顯著性差異（P<0.001），證實(shí)米格列奈可顯著降低餐后血糖。,29.米格列奈（快如妥®）說(shuō)明書(shū),P=0.01,與0周相比，*P<0.05，**P<0.01,一項(xiàng)臨床研究，在飲食和/或非胰島素促泌劑治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病門診患者中，共納入24名2型糖尿病患者，患者接受米格列奈10mg

47、tid治療，若治療8周后血糖仍無(wú)法獲得控制（HbA1c≥6.9%），則考慮增加米格列奈劑量至20mg tid, 繼續(xù)治療8周。,米格列奈顯著改善血糖波動(dòng),42. Kodani N, et al. Clin Drug Investig. 2013 Aug;33(8):563-70.,米格列奈降低HbA1c 達(dá) 1.11%,研究納入新診斷的2型糖尿病患者，分為米格列奈組 (5-20mg，n=103)和那格列奈組 (60-120mg，n=10

48、5)，治療16周，其中米格列奈組僅42%的患者達(dá)到了30mg/d的劑量，那格列奈組則100%達(dá)到了最大劑量（360mg/d）。治療期間，米格列奈組無(wú)人發(fā)生低血糖，而那格列奈組有3人發(fā)生輕微的低血糖。,*VS 基線 ，P<0.01,43. Li L, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Feb;14(2):187-9.,米格列奈長(zhǎng)期持續(xù)降低HbA1c,*與0周相比，P=0.000(n=347),44.

49、 Tanaka S, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35 Suppl S:23-37.,一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性研究，旨在評(píng)估2型糖尿病患者長(zhǎng)期接受米格列奈治療的安全性與有效性。研究為期52周，357名2型糖尿病患者接受米格列奈10mg tid治療，并根據(jù)血糖控制情況調(diào)節(jié)劑量（5mg-20mg tid）。米格列奈長(zhǎng)期治療可顯著降低HbA1c（主要終點(diǎn)），治療期間各個(gè)時(shí)點(diǎn)的HbA1c與0周相比均有顯著性差異（

50、P=0.000）。,,P<0.05,P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01,一項(xiàng)臨床研究，以瑞格列奈為對(duì)照，評(píng)估米格列奈治療新診斷的2型糖尿病患者的臨床療效。米格列奈和瑞格列奈治療后較治療前均顯著降低2h-PPG、HbA1c和FPG，組間比較無(wú)顯著差異。,,,,,,,米格列奈降糖療效與瑞格列奈相似,45. 李娜等. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐 2011,24(15):1768-177

51、0.,,聯(lián)合二甲雙胍，米格列奈較瑞格列奈更顯著降低餐后血糖2,P<0.05,P<0.05,P<0.05,46. 金暉等. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 2013,35(3):260-263.,一項(xiàng)臨床研究，90名新診斷2型糖尿病患者隨機(jī)接受米格列奈（法迪，江蘇正大天晴）+二甲雙胍或瑞格列奈+二甲雙胍治療12周。與治療前相比，米格列奈+二甲雙胍顯著降低餐后1小時(shí)血糖，而瑞格列奈+二甲雙胍治療后未見(jiàn)顯著差異。組間比較發(fā)現(xiàn)，米格列奈+

52、二甲雙胍較瑞格列奈+二甲雙胍更顯著降低餐后1小時(shí)血糖 (P<0.05)。,*與0周相比，P<0.05,與二甲雙胍聯(lián)合治療，米格列奈更有效提高HbA1c達(dá)標(biāo)率2,12周后，米格列奈（法迪，江蘇正大天晴）組HbA1c達(dá)標(biāo)率高于瑞格列奈組。米格列奈組27例HbA1c≤6.5%，12例6.5%-7.0，6例>7.0%；瑞格列奈組21例HbA1c≤6.5%，12例6.5%-7.0，12例>7.0%。,46. 金暉等. 第三

53、軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 2013,35(3):260-263.,,米格列奈組較瑞格列奈組低血糖發(fā)生率顯著降低,-54.2%,米格列奈組出現(xiàn)輕度低血糖36例次，發(fā)生率為4.4%，瑞格列奈組出現(xiàn)輕度低血糖78例次，發(fā)生率為9.6%，研究證實(shí)米格列奈組低血糖發(fā)生率低。,,54.2%,46. 金暉等. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 2013,35(3):260-263.,米格列奈治療老年患者 (≥65歲)低血糖發(fā)生率與<65歲人群無(wú)明顯差異,P=0.0747

54、,一項(xiàng)在日本開(kāi)展的多中心、前瞻性研究，對(duì)米格列奈上市后的使用情況進(jìn)行調(diào)查，旨在評(píng)價(jià)其在真實(shí)世界中治療2型糖尿病患者的安全性與有效性。米格列奈治療≥65歲和<65歲的2型糖尿病患者，在低血糖發(fā)生率方面未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;59(7):1140-1153.,合并肝/腎疾病的T2DM 患者使用米格列奈也不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),P=0.2612,P=0.62

55、41,米格列奈在人體的腎臟和肝臟中代謝，健康成年男性于臨餐前單次口服米格列奈5mg、10mg和20mg，給藥24h后54-74%從尿中排出，基本上為葡萄糖醛酸結(jié)合代謝產(chǎn)物，米格列奈不足1%29。,29. 米格列奈（快如妥®）說(shuō)明書(shū)47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;59(7):1140-1153.,米格列奈治療血液透析T2DM患者降低HbA1c 1.1%,一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放研

56、究中，8周基線期納入31例平均HbA1c＞6.5%，胰島素治療效果不佳的血液透析的2型糖尿病患者，70歲以下者給予米格列奈15mg/d、70歲以上者給予米格列奈7.5mg/d起始治療，后逐漸增加劑量，最高劑量30mg/d，觀察24周。結(jié)果顯示米格列奈有效降低血透T2DM患者HbA1c及空腹血糖，且未觀察到低血糖及肝功能不全等嚴(yán)重不良反應(yīng)。,米格列奈持續(xù)降低HbA1c值 達(dá)-1.1%,米格列奈持續(xù)改善FPG (-38mg/dL),*P＜0

57、.0001 vs. 基線,*P＜0.0001 vs. 基線,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,48. Abe M, et al. Endocr J. 2010;57(7):579-86.,,,米格列奈：對(duì)慢性腎功能不全或低血糖高風(fēng)險(xiǎn)患者優(yōu)勢(shì)顯著可作為老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,米格列奈與其他口服降糖藥物相比，使其在治療慢性腎臟疾病或低血糖高風(fēng)險(xiǎn)患者中優(yōu)勢(shì)顯著,,49. Konya H, et al.

58、Diabetes Metab Syndr Obes. 2013 Sep 2;6:317-2550. Phillippe HM, Wargo KA. Expert Opin Pharmacother. 2013 Oct;14(15):2133-44.,米格列奈在各個(gè)階段腎功能不全的推薦劑量,米格列奈治療不同體重患者，體重均未見(jiàn)明顯變化,P=NS,47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;5

59、9(7):1140-1153.,米格列奈治療后，肝、腎功能評(píng)估指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化,56,47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;59(7):1140-1153.,小 結(jié),恢復(fù)早相胰島素分泌，遏制糖代謝紊亂的病理核心至關(guān)重要指南推薦二甲雙胍之后的首選聯(lián)合用藥是胰島素促泌劑磺脲類促泌劑刺激晚相胰島素分泌，使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖瑞格列奈因早相促泌有拖尾、藥物相互作用易致血藥蓄積等原因，低血糖