UGT與米格列奈藥動學(xué)及ALDH2與硝酸酯類藥效學(xué)關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、背景：
　　 尿甘二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine5-diphosphate glucuronosyltransferase，UGT)是重要的二相代謝酶，有文獻(xiàn)報(bào)道UGT1A3和UGT2B7代謝糖尿病治療藥物米格列奈，且該酶存在基因多態(tài)性，不同基因型對底物表現(xiàn)出不同的代謝活性，但對于UGT不同基因型活性僅限于體外重組酶試驗(yàn)研究，還沒有針對其基因多態(tài)性是否是在體內(nèi)造成底物(米格列奈)代謝個體差異的因素，本實(shí)驗(yàn)從此角度出發(fā)，研究米

2、格列奈顯著的藥代動力學(xué)個體差異與UGT1A3和UGT2B7基因多態(tài)性間相關(guān)性。
　　 目的：
　　 研究二相代謝酶UGT1A3和UGT2B7基因多態(tài)性對米格列奈在中國人體內(nèi)藥代動力學(xué)個體差異的影響，為臨床制定合理的用藥方案提供依據(jù)。
　　 方法：
　　 應(yīng)用焦磷酸測序法檢測42名受試者的7個SNP位點(diǎn)，包括：UGT1A3(rs:28898617；rs:3821242；rs:45625338；rs:6431

3、625)和UGT2B7(rs:12233719；rs:7439366)，以確定每一名受試者的基因型。選取其中12名健康志愿者(男8人、女4人)，應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用法分別檢測其單次和多次口服米格列奈的血藥濃度，計(jì)算其藥代動力學(xué)參數(shù)。按不同基因型分組，組間各種藥動學(xué)參數(shù)的比較應(yīng)用單因素方差分析或二獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間多重差異比較采用LSD-t檢驗(yàn)分析。采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)果：

4、r>　　 從志愿者米格列奈血藥濃度以及其藥代動力學(xué)參數(shù)值可見：該藥藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)個體差異很大。單次給藥后米格列奈藥代動力學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、CL)個體差異與UGT1A3和UGT2B7基因多態(tài)性間相關(guān)性經(jīng)方差分析和獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)得出P＞0.05，不存在相關(guān)性。多次給藥后米格列奈藥代動力學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、CL)個體差異與UGT1A3基因多態(tài)性間相關(guān)性經(jīng)方差分析得出PAUC＜0.05，采用LSD-t做二二比較得出UGT1A3*

5、1/*5組與UGT1A3*1/*2組間、UGT1A3*1/*5組和UGT1A3*1/*3組間的PAUC＜0.05；雖然PCL=0.06(＞0.05)，但UGT1A3*1/*5組與UGT1A3*1/*2組間的LSD-t二二比較PCL=0.032(＜0.05)，UGT1A3*1/*5組和UGT1A3*1/*3組間的PCL=0.062。
　　 結(jié)論：
　　 二相代謝酶UGT1A3基因多態(tài)性對米格列奈體內(nèi)藥代動力學(xué)個體差異有影響

6、；UGT2B7基因多態(tài)性與米格列奈體內(nèi)藥代動力學(xué)個體差異不存在相關(guān)性。
　　 目的：
　　 探討冠心病患者乙醛脫氫酶2(ALDH2)基因多態(tài)性對硝酸酯類藥物(硝酸甘油和消心痛)療效的影響，為臨床制定合理的用藥方案提供依據(jù)。
　　 方法：
　　 采用單純病例研究方法。選擇2009年5月至2009年12月來我院干一科治療并被明確診斷為冠心病的患者57例，制定相應(yīng)的試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，采用表格形式記錄下患者

7、的臨床資料，包括年齡、性別、體重、病史、入院前服藥史等、并采用焦磷酸測序法檢測患者基因型。符合試驗(yàn)的病例57例根據(jù)3個方面的評價標(biāo)準(zhǔn)(冠心病臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)，心電圖療效評價標(biāo)準(zhǔn)，心功能療效評價標(biāo)準(zhǔn))來判斷硝酸酯類藥物的療效。首先依據(jù)其基因型分組，共二組：ALDH2*1/*1組，和ALDH2*1/*2、ALDH2*2/*2組，在藥物治療使病情穩(wěn)定的情況下，分析二組間用藥量是否有差異。再次，在患者治療疾病的過程中，由于個體差異，會不斷的調(diào)整

8、藥量，在使用硝酸甘油藥物常規(guī)劑量的情況下，以以上3個療效評價為基礎(chǔ)，把患者分為有效組和無效組，判斷二組間基因型分布是否有差異。第三，比較二組基因型間飲酒面紅分布是否有差異。
　　 結(jié)果：
　　 從患者臨床資料的表格中可知：二組間年齡、性別、心血管病危險(xiǎn)因素、服藥史，疾病史等均無顯著性差異(p＞0.05)，具有可比性。
　　 第一組：野生型(ALDH2*1/*1)組，第二組：突變性(ALDH2*1/*2，ALDH2

9、*2/*2)組，在藥物治療使病情穩(wěn)定的情況下，二組問患者每周服用硝酸甘油劑量經(jīng)二獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析得出t=-11.518，p＜0.05，二組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且第一組用藥量顯著小于第二組。二組基因型患者間在病情控制穩(wěn)定的情況下每日所服用消心痛的含量用二獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分析得t=-3.486，p=0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著。在使用硝酸甘油常規(guī)藥物劑量的情況下，以以上3個療效評價位基礎(chǔ)，把患者分為有效組和無效組，分析二組患者間其基因型和療效

10、間相關(guān)性，用x2檢驗(yàn)校正公式得t=12.32，p＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有效組的野生型基因頻率大于突變組。ALDH2基因多態(tài)性與飲酒面紅之間的相關(guān)性，用x2檢驗(yàn)校正公式得t=20.818，p＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，飲酒面紅組的突變型基因頻率高于非面紅組。
　　 結(jié)論：
　　 冠心病患者在其使用硝酸酯類藥物治療其疾病時可根據(jù)其基因型來指導(dǎo)其臨床用藥，避免用藥劑量不夠延誤治療時機(jī)，降低不良反應(yīng)，提高治療效果。且患者基因型