ii、iii期臨床試驗(yàn)流程

1、Ⅱ、Ⅲ臨床試驗(yàn)工作流程簡(jiǎn)介,,項(xiàng)目立項(xiàng)項(xiàng)目計(jì)劃項(xiàng)目實(shí)施：動(dòng)員項(xiàng)目實(shí)施：基地篩選項(xiàng)目實(shí)施：方案定稿項(xiàng)目實(shí)施：準(zhǔn)備啟動(dòng)項(xiàng)目實(shí)施：?jiǎn)?dòng)試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施：試驗(yàn)稽查項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查結(jié)束項(xiàng)目實(shí)施：數(shù)據(jù)管理項(xiàng)目實(shí)施：試驗(yàn)結(jié)束項(xiàng)目QC項(xiàng)目結(jié)束,目錄,項(xiàng)目立項(xiàng),臨床批文、工作函或會(huì)議決議、領(lǐng)導(dǎo)通知明確負(fù)責(zé)人（項(xiàng)目經(jīng)理）、名稱、編號(hào)、要求變更控制,項(xiàng)目計(jì)劃,計(jì)劃編纂任務(wù)的時(shí)間、人員、分工分派編纂計(jì)劃的任務(wù)收集計(jì)

2、劃并討論修訂制定項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃書POP（Project Operation Plan）編寫預(yù)算書project budget,項(xiàng)目實(shí)施：動(dòng)員,召集相關(guān)人員召開計(jì)劃會(huì)議研究綜述（立項(xiàng)根據(jù)、藥學(xué)、臨床、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)限、其它） 項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃書POP說明,項(xiàng)目實(shí)施：基地篩選,收集藥物各種資料,撰寫研究者手冊(cè)（IB）和藥品說明書（草案）從國家所批的臨床研究機(jī)構(gòu)中確定資格范圍,了解各臨床基地科室綜合實(shí)力,及過往臨床試驗(yàn)完成情況并名列備選主

3、要研究者聯(lián)系對(duì)項(xiàng)目感興趣的研究者,臨床部經(jīng)理和項(xiàng)目經(jīng)理帶上方案草案（protocol draft）、研究者手冊(cè)(IB)、知情同意書樣本(ICF Sample)、研究者責(zé)任書、批件、公司介紹,逐一拜訪各備選研究者,簽訂保密協(xié)議（CDA,Confidential Agreement）,獲得研究者的履歷表（CV） Site Qualify:對(duì)研究者的資格和/或臨床背景需確認(rèn)和認(rèn)可,檢查科室（包括檢驗(yàn)科）的人員（研究助理、主治/研究生、護(hù)士

4、、檢驗(yàn)員,還有QA）、設(shè)施（床位、器材、檔案室、藥物儲(chǔ)藏室、檢測(cè)儀器型號(hào)等）和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（QC、Validation情況、儀器校正情況、各中心試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室正常值范圍、操作規(guī)程）,了解科室目前試驗(yàn)狀況（項(xiàng)目數(shù)目及其申辦者、完成情況、是否接受過SDA視察【日期、記錄和/或信件】、門診量、適應(yīng)癥病人數(shù),機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)（IRB/EC, Institutional Review Board/Ethic Committee）會(huì)議頻

5、率、需要材料、審查時(shí)間、秘書聯(lián)系方式等填寫研究者考察記錄報(bào)告 認(rèn)真討論，確定組長(zhǎng)單位和主要研究者(名氣、專業(yè)論著或文章 、時(shí)間、費(fèi)用、地域等),主要研究者和項(xiàng)目經(jīng)理共同討論確定其他研究單位及研究者/統(tǒng)計(jì)專家書面通知未入選的研究者最終情況,并致感謝,項(xiàng)目實(shí)施：方案定稿,項(xiàng)目經(jīng)理再次（n≥2）拜訪PI,與主要研究者具體討論方案、藥品、設(shè)備或方法,時(shí)間,費(fèi)用（研究者提供研究費(fèi)用的詳細(xì)預(yù)算,醫(yī)院管理費(fèi)用【Institutional ove

6、rhead】、勞務(wù)費(fèi)【Study coordinator fee】、津貼【patient stipend】、檢驗(yàn)費(fèi)【Investigation cost】）等細(xì)節(jié),并簽署合作協(xié)議,以保證其了解研究計(jì)劃和要求,以及受試者人數(shù) 拜訪研究者所在醫(yī)院相關(guān)管理部門,獲得其對(duì)研究者參加試驗(yàn)的批準(zhǔn)的書面證明 與組長(zhǎng)單位協(xié)商方案,請(qǐng)參加研究者提出修改意見生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家審閱方案中數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)部分是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求召開方案討論會(huì),最終對(duì)分歧達(dá)成一致

7、,確定終版方案Protocol、知情同意書ICF（包括廣告）、病例報(bào)告表CRF、患者日記、不良事件編碼詞典(dictionary coding: MedDRA, Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs)及其它表格（受試者篩選表、藥物發(fā)放記錄表等）,由領(lǐng)導(dǎo)審閱(方案需有簽名頁) 所有書面材料存檔,電郵、雙方簽字確認(rèn)的電話記錄、傳真、書信等取得研究單位倫理委員會(huì)的批文(方案,ICF,

8、CRF,IB,廣告,藥檢報(bào)告,申辦者法律文件【三證一照】,費(fèi)用(IRB fee ),保險(xiǎn)(insurance),津貼(patient stipend ),廣告支出(advertising cost )等,需要研究者簽名和公司公章)和主要研究者和各參與單位明確費(fèi)用組成及支付方式,以及大概費(fèi)用額度,擬訂和組長(zhǎng)單位及參與單位的協(xié)議初稿,報(bào)各單位研究者、基地和公司法律顧問處審核,最終與PI和基地簽署合同,項(xiàng)目實(shí)施：準(zhǔn)備啟動(dòng),生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家制定數(shù)

9、據(jù)管理計(jì)劃書 (DMOP,data management operation plan, 詳細(xì)定義如何進(jìn)行數(shù)據(jù)處理, 包括數(shù)據(jù)庫說明database specification 、數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)data review guidelines 、考核說明validation check specifications 、解碼規(guī)范coding requirements 、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移格式 data transfer formats)、統(tǒng)計(jì)分析方案(S

10、AP,Statistical Analysis Plan)和設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)錄入程序Data entry screen (定義數(shù)據(jù)庫范圍和邏輯檢查，整合到數(shù)據(jù)錄入程序中),創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫database,完成數(shù)據(jù)庫測(cè)試和考核(Validation Check Programming and Review,測(cè)試數(shù)據(jù)錄入程序、批編輯檢查程序Batch edit check和數(shù)據(jù)排列程序 )生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家設(shè)計(jì)分組方案(SAS軟件),項(xiàng)目實(shí)施：準(zhǔn)備啟動(dòng)（續(xù)

11、）,生產(chǎn)車間藥物就緒(試驗(yàn)藥物、安慰劑、對(duì)照藥物、藥檢)各種物品(study supplies)印刷和準(zhǔn)備(CRF、ICF、SDF、患者日記、標(biāo)簽、藥盒、禮品)根據(jù)隨機(jī)分組方案設(shè)計(jì)藥物標(biāo)簽及應(yīng)急信件,進(jìn)行藥物包裝;和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家確定封盲時(shí)間和地點(diǎn)，執(zhí)行封盲:按照盲底把標(biāo)簽分類,把藥品及模擬劑堆放到相應(yīng)的標(biāo)簽旁邊,貼標(biāo)簽,并放入一個(gè)統(tǒng)一的盒子中,再從盒子中取出已經(jīng)貼號(hào)標(biāo)簽的藥品小包裝放入大包裝中,并在其上貼標(biāo)簽,按照分中心的不同分裝;

12、準(zhǔn)備盲底三套（申辦者、PI和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家）和應(yīng)急信封(emergency envelope);完成封盲記錄表（時(shí)間、地點(diǎn)、參與人員、流程、完成情況、負(fù)責(zé)人簽字）,簽字,移交封盲記錄表和藥物臨床研究助理(Lead CRA)制定監(jiān)察員指導(dǎo)原則( Monitor Guidelines)、原始資料核查計(jì)劃 (Source documentation verification plan)和CRF填寫指南 (CRF Completion Guid

13、elines),完成一個(gè)CRF填寫樣本(Mock CRF)建立試驗(yàn)核心文件夾(TMF,trial master files),項(xiàng)目實(shí)施：準(zhǔn)備啟動(dòng)（續(xù)）,聯(lián)系臨床單位,PI確定研究者及相關(guān)人員(co-investigator、sub-investigator、clinical research assistant、nurse、藥物管理員、檢驗(yàn)員)會(huì)議計(jì)劃和預(yù)算,審批聯(lián)系所有單位,確定啟動(dòng)會(huì)召開時(shí)間/地點(diǎn)/參與人數(shù)(提前1～3月決定時(shí)

14、間)會(huì)議準(zhǔn)備(賓館,會(huì)議室,財(cái)務(wù),確定后給各單位發(fā)邀請(qǐng)函、會(huì)議議程和交通旅游指南,資料,水果,茶點(diǎn),投影儀,紙筆,錄音筆,數(shù)碼相機(jī)等)召開研究者啟動(dòng)會(huì)議,確定學(xué)習(xí)方案,一致評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),時(shí)間進(jìn)程,分發(fā)文件和物品等會(huì)議結(jié)束,聚餐,活動(dòng)獲得各研究者簽名樣張,準(zhǔn)確聯(lián)系方式,交流情感,建立信任撰寫會(huì)議記錄,并分發(fā)給與會(huì)人員省級(jí),國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)備案 (組長(zhǎng)單位主要研究者姓名及簡(jiǎn)歷,參研單位及其研究者名單聯(lián)系表,倫理委員會(huì)審核同意書,知

15、情同意書樣本,藥檢報(bào)告,研究者手冊(cè),CRF表,臨床批件,基地同意函,其他),項(xiàng)目實(shí)施：?jiǎn)?dòng)試驗(yàn),CRA到各中心檢查就緒情況(人員、設(shè)備,試驗(yàn)物品【study supplies】到位)與各研究者協(xié)商制定試驗(yàn)的總體訪視時(shí)間表,合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時(shí)間,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn),Initiation visit 首次拜訪Interim monitoring 期中監(jiān)察Closeout visit 末次監(jiān)察進(jìn)行稽查Audit,及時(shí)處理問題

16、,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,定期訪視各中心(頻率,總體訪視時(shí)間表)知情同意:簽字日期與入選日期簽名情況(見證人witness,監(jiān)護(hù)人,醫(yī)生)版本號(hào)碼修改日期新情況發(fā)生,是否修改ICF(送IRB/EC)是否給受試者了解知情同意過程,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,試驗(yàn)藥品的檢查(Investigational device/ drug accountability and administration) :檢查藥品的保存狀況和

17、記錄情況(專人保管access control,冰箱溫度記錄:24h) 檢查藥品數(shù)量,與記錄的數(shù)量核對(duì)檢查應(yīng)急信封檢查藥物使用情況的記錄(患者日記),是否違反方案要求是否按隨機(jī)號(hào)碼發(fā)放,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,AE處理:檢查SAE的報(bào)告(報(bào)告程序是否符合GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)要求報(bào)告及時(shí)間:24h,是否通知申辦者、SFDA、IRB/EC、其他研究者)和跟蹤(tracking and reporting seriou

18、s or unexpected adverse event)SAE頁填寫情況(是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時(shí)間與持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療,記錄規(guī)范、及時(shí)性)SAE處理(是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、停藥discontinue)與藥物關(guān)系的判斷是否需要開啟應(yīng)急信封跟蹤不良事件的最終結(jié)果 監(jiān)查所有不良事件的臨床資料,再次查看ICF 注意個(gè)人隱私,受試者在試驗(yàn)中的編號(hào)而不暴露其姓

19、名、住址和身份證號(hào)碼,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,檢查試驗(yàn)管理:研究人員及職責(zé)有無變化(更新研究者列表、新CV、培訓(xùn))研究設(shè)施有無變化(校正、考核Validation、單位、正常值范圍、品牌、耗材供應(yīng))實(shí)驗(yàn)室正常值是否更新,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,受試者招募(Subject eligibility)與管理:是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)(patient entry criteria)監(jiān)查相關(guān)臨床資料隨訪時(shí)間窗患者日記填寫AE收集信息

20、的傳達(dá)(新的AE,研究進(jìn)展等),項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,CRF等填寫情況及核查(proper CRF completion and review),檢查受試者原始記錄(source document),將CRF與原始記錄核對(duì),標(biāo)出疑問數(shù)據(jù),請(qǐng)研究人員確認(rèn)或更正.監(jiān)查重點(diǎn)：        ?數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性(邏輯性)。   

21、60;    ?安全性數(shù)據(jù)及記錄,確認(rèn)有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。        ?入選、排除標(biāo)準(zhǔn),有無違反方案要求。        ?是否按訪視日期分配受試者隨機(jī)號(hào)碼。        ?受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行訪視,有無拖延或遺

22、漏。        ?記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。        ?實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,方案法規(guī)依從性(protocol/ regulatory adherence)解決遺留問題或其他問題(說明方案protocol interpretation)事件

23、跟蹤(受試者退出試驗(yàn)或脫落失訪情況和記錄，完成相應(yīng)的檢查和跟蹤 )更新信息和資料,與研究者交流其他醫(yī)院的情況和經(jīng)驗(yàn) 溝通各研究者,監(jiān)查結(jié)果通報(bào)研究者,完成進(jìn)展?fàn)顩r報(bào)告(project status report),了解入選病例數(shù)目和每個(gè)病例所處階段 檢查試驗(yàn)檔案文件夾,請(qǐng)研究者在監(jiān)查記錄表上簽字對(duì)集中的問題,總結(jié)監(jiān)查的結(jié)果和情況,與研究人員一起回顧問題,復(fù)習(xí)試驗(yàn)的規(guī)定和要求;必要時(shí),重點(diǎn)培訓(xùn)有關(guān)規(guī)定 回收已完成CRF,送至數(shù)據(jù)

24、管理,輸入數(shù)據(jù)庫回收藥物,做好相關(guān)記錄(試驗(yàn)藥物發(fā)放/回收記錄表)詢問有無需要,研究物品供應(yīng)(研究用品、表格數(shù)量的檢查),預(yù)約下次監(jiān)查的時(shí)間,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查試驗(yàn)（續(xù)）,項(xiàng)目管理:完成監(jiān)查訪問報(bào)告,上交領(lǐng)導(dǎo)召開項(xiàng)目組會(huì)議,討論各醫(yī)院情況,交流和解決問題,制定下一步工作計(jì)劃將取回的藥品、物品、CRF表等按規(guī)定保存更新公司的各項(xiàng)試驗(yàn)跟蹤表格,如項(xiàng)目進(jìn)展匯總表跟蹤未解決的問題,直到有了結(jié)果安排隨后的監(jiān)查計(jì)劃,上報(bào)領(lǐng)導(dǎo),以便其全面

25、掌握情況,項(xiàng)目實(shí)施：試驗(yàn)稽查,稽查員Auditor資格:獨(dú)立的觀察者(第三方)了解研究規(guī)定、GCP、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)藥品知識(shí)與研究資料、具有試驗(yàn)藥品及其適應(yīng)癥方面的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)、公司制度和程序 有效溝通能力(監(jiān)查員、項(xiàng)目經(jīng)理和研究人員)編定有效稽查計(jì)劃了解試驗(yàn)的全面情況和要求團(tuán)隊(duì)合作精神(team work),項(xiàng)目實(shí)施：試驗(yàn)稽查(續(xù)),稽查過程:文件稽查:所有的臨床試驗(yàn)文件和監(jiān)查報(bào)告,研究方SOP試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的稽查:原始文件、

26、病例報(bào)告表、試驗(yàn)藥品、知情同意書、人員和設(shè)備對(duì)監(jiān)查人員報(bào)告的某些問題或其他理由進(jìn)行的稽查,如方案依從性的稽查、不良事件的稽查、數(shù)據(jù)記錄的稽查、知情同意過程、藥物保存與發(fā)放及其相關(guān)記錄等 稽查次數(shù):根據(jù)一定時(shí)期試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量、試驗(yàn)單位數(shù)量、稽查人員數(shù)量、可實(shí)施稽查時(shí)間而定;如果一個(gè)試驗(yàn)單位在以往的稽查中發(fā)現(xiàn)的問題比較多，可能會(huì)增加對(duì)該試驗(yàn)單位的稽查;一般可以1年1次或1年2次;可選在完成受試者入選20％或50％時(shí)(前期稽查),也可項(xiàng)目

27、完成準(zhǔn)備遞交資料時(shí)(后期稽查）提交書面稽查報(bào)告,提供建議,項(xiàng)目實(shí)施：監(jiān)查結(jié)束,收集所有CRF并與原始文件核對(duì)回收未使用藥品,核對(duì)藥品發(fā)放,使用,銷毀記錄檢查處理遺留問題(費(fèi)用),項(xiàng)目實(shí)施：數(shù)據(jù)管理,臨床數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)雙輸錄入(Double key data entry ):第一次數(shù)據(jù)錄入 First pass data entry(Data entry specialist ),第二次數(shù)據(jù)錄入second pass data

28、entry(Clinical data coordinator )內(nèi)部核查verification:系統(tǒng)自動(dòng)提交偏差(Discrepancy between two entry ),如標(biāo)注邏輯、一致性、方案依從性等自動(dòng)寫入錯(cuò)誤日志error log(數(shù)據(jù)分析師)疑問建立、反饋及解決:內(nèi)部解決in-house resolution,數(shù)據(jù)征詢表(DQF,Data query form/data clarification form)C

29、RF和數(shù)據(jù)庫QC稽查:稽查數(shù)據(jù)庫的10％,錯(cuò)誤率大于0.5%,那么需要核對(duì)整個(gè)部分或整個(gè)數(shù)據(jù)庫;記錄稽查結(jié)果CRF安全性審查(Safety review of CRFs):AE,SAE差異字典解碼(Dictionary coding):不良經(jīng)歷使用COSTART字典,合并治療使用WHODRL字典,病史使用ICD-9字典統(tǒng)計(jì)分析會(huì)議 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(Statistical analysis plan):最終定稿,包括方案中細(xì)化的所有

30、分析的描述,概述總結(jié)表格、數(shù)據(jù)列表、圖片和附錄,包括在最終報(bào)告中出現(xiàn)的表格模型盲態(tài)核查數(shù)據(jù)庫鎖定(Lock database&freezing database)第一次第二次揭盲unbinding，統(tǒng)計(jì)分析,項(xiàng)目實(shí)施：試驗(yàn)結(jié)束,將統(tǒng)計(jì)報(bào)告給研究者,取得臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告修訂,蓋章文件歸檔臨床試驗(yàn)結(jié)束會(huì)議其他(付款),,研究單位資格：基地研究者資格：培訓(xùn)、專業(yè)背景、經(jīng)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室SOP和質(zhì)控：生物樣品保存、檢測(cè)時(shí)間、