細胞介導的免疫

1、細胞介導的免疫,,T細胞介導的免疫的概念,T細胞介導的免疫是由于T細胞的直接作用，并能通過細胞傳遞，以別于受抗體介導并能通過抗體傳遞的體液免疫。,T細胞介導的免疫的基本過程,T細胞識別抗原階段T細胞活化、增殖和分化階段效應T細胞的產(chǎn)生及效應階段,一.T細胞對抗原的識別,基本概念：1.抗原識別：是T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽復合物的特異結(jié)合。2.MHC限制性：TCR在識別抗原肽的過程中，要同

2、時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子。,,3. APC：指那些能表達MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免疫應答細胞的細胞。主要有：單核細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞、樹突細胞、內(nèi)皮細胞等。,樹突狀細胞,巨噬細胞,B細胞,,4. Th細胞（T輔助細胞） Th細胞表達CD4分子（ MHCⅡ的配體），限定Th與機體中表達MHCⅡ類分子的那些細胞相互作用，作用于來自胞外微生物（外源性抗原）。 MHCⅡ ×4=8 Th細

3、胞的兩種類型： Th1細胞：參與介導炎癥反應，產(chǎn)生有助于補充巨噬細胞到受感染部位的細胞因子。Th2細胞：參與誘導體液免疫，誘導B細胞產(chǎn)生Ig，轉(zhuǎn)換產(chǎn)生同型Ig，并誘導Ig親和力成熟。,,5.Tc細胞（細胞毒性T細胞） CTL表面表達CD8分子，以與MHCⅠ類分子相互作用，作用于來自胞內(nèi)微生物，通常為病毒的肽（內(nèi)源性抗原）。 MHCⅠ ×8=8,Tc的增殖分化,Tc的細胞內(nèi)儲存的顆粒,Tc對癌細胞的攻擊,,APC向T細

4、胞提呈抗原的過程： 外源性抗原 被APC攝取，加工和處理，以MHC-Ⅱ分子-抗原肽復合物的形式表達于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細胞識別。 內(nèi)源性抗原 病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤所合成的腫瘤抗原。主要被宿主加工處理及提呈，以抗原肽-MHCⅠ類分子復合物的形式表達于細胞表面，供特異性CD8+T細胞識別。,,內(nèi)源性抗原的呈遞過程,,外源性抗原呈遞過程,,T細胞與APC的非特異性結(jié)合: 初始T細

5、胞在體內(nèi)循環(huán)，可與APC隨機粘附結(jié)合，本質(zhì)是T細胞上的粘附分子LFA-1,CD2與APC上的配體ICAM-1，LFA-3的結(jié)合，但是短暫和可逆的。未能識別相應特異性抗原的T細胞隨即與APC分離，再次進入淋巴循環(huán)。,,T細胞與APC的特異性結(jié)合:1.T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽特異性結(jié)合。2.LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強（粘附可持續(xù)數(shù)天）。3.CD4+,CD8+分子分別與MH

6、C Ⅱ及MHC Ⅰ發(fā)生識別與結(jié)合。增強了TCR與MHC抗原肽的親和力。,,,4.協(xié)同刺激分子維持及加強了T細胞與APC之間的結(jié)合。以CD28\B7最為重要。,,T細胞突觸或免疫突觸: 指T細胞與APC識別結(jié)合過程中，兩種細胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細胞間相互結(jié)合的部位。免疫突觸的中心是：TCR-CD8/CD4----CD28 抗原肽-MHC Ⅰ/Ⅱ--B7

7、 周圍環(huán)布著大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等,,,,,免疫突觸示意圖,二.T細胞活化的過程,T 細胞活化涉及的分子（活化的信號要求，發(fā)生在細胞表面）T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導途徑（活化信號在T細胞內(nèi)的傳播）被T細胞活化信號影響的靶基因特異性T細胞的克隆性增殖與分化,,,,,T細胞活化涉及的分子 T細胞活化需要兩個信號和細胞因子的作用 1.T細胞活化的第一信號： TCR-CD3 C

8、D4/CD8 MHC-抗原肽復合物 注：ITAM-免疫絡氨酸激 活基序,,2.T細胞活化的第二信號：涉及APC及T細胞上的多對免疫分子T細胞在接受第一信號的刺激后，若缺乏第二信號的作用，非但不被激活，反而會導致細胞凋亡，呈現(xiàn)無能狀態(tài)。,,只有協(xié)同刺激信號,只有特異性信號,,CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進IL-2的合成,,細胞因子促進T細胞充分活化： 細胞因子來源：APC,T細

9、胞 細胞因子種類：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12 等。,,T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑： 不同TCR識別不同的抗原，但活化信號在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導過程是相似的，最終都導致控制細胞應答的基因活化及表達。TCR胞內(nèi)部分較短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子將刺激信號傳到細胞內(nèi)部，致轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。這一過程稱為信號轉(zhuǎn)導。,,,T細胞活化信號涉及的靶基因,靶基

10、因：細胞因子基因，細胞因子受體基因，粘附因子，MHC分子等。,三.抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化,被特異性抗原活化的T細胞株進入有絲分裂而大量增殖，并進一步分化成為效應細胞，到達特異性抗原聚集部位，發(fā)揮效應作用。 1 .多種細胞因子參與T細胞的增殖與分化，如：IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。,,2.IL-2是促進活化后T細胞增殖的重要的細胞因子

11、：IL-2R表達：靜止T細胞：中等親和力受體，βγ活化T細胞：高親和力受體，αβγIL-2選擇性地促進經(jīng)抗原活化的T細胞增殖,,CD4+T細胞（Th）的增殖分化,,,CD8+T細胞(Tc)的增殖分化：（1）Th細胞依賴性：常見于低表達/不表達協(xié)同刺激分子的靶細胞 ，APC及CD4+（ Th1）協(xié)助其增殖為CTL。（2） Th細胞非依賴性：高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的靶細胞，無需APC，CD4+協(xié)助即增殖分化為CTL,,

12、四.效應T細胞的應答效應,,Th1細胞的效應 1.通過分泌多種細胞因子活化及作用在巨噬細胞，使之具有強的抗胞內(nèi)感染的功能。,,2. Th1細胞對淋巴細胞的作用： 分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1，CTL等細胞增殖。還可促B細胞產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體IgG2a,增強巨噬細胞對病原體的吞噬。3. Th1對中性粒細胞的作用：產(chǎn)生的TNF-a可活化中性粒細胞。,Th1細胞參與介導炎癥反應,,Th2細胞的效應 1.輔助體液免疫應答

13、：IL-4/5/10/13，使B細胞活化。 2.參與超敏反應性炎癥：IL-4/5等可激活肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞。,Th2細胞參與誘導體液免疫,,CTL細胞的效應： 可識別MHC-Ⅰ提呈的抗原，特異地殺傷胞內(nèi)感染的靶細胞和腫瘤細胞----細胞毒效應。 1.效靶細胞結(jié)合： 已活化、增殖的CTL高表達粘附分子，TCR復合物，可與表達MHCⅠ-抗原肽及粘附分子配體的靶細胞識別并結(jié)合。,,2.CTL的極化 在C

14、TL與靶細胞結(jié)合的部位，TCR復合體向中心聚集，引發(fā)細胞骨架重排，胞漿顆粒向結(jié)合部位集中，從而保證CTL分泌的非特異性分子作用于所接觸的靶細胞，而不影響鄰近的正常細胞。,,致死性攻擊（殺傷機制）：CTL通過兩條途徑殺傷靶細胞1，穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素生物學效應類似于補體的攻膜單位，插入細胞膜，形成穿膜孔徑。 顆粒酶通過孔道進入細胞，激活細胞凋亡酶系統(tǒng)，介導細胞凋亡。,,2、 Fas/ FasL途徑 多數(shù)細胞可以表

15、達膜Fas分子，但只有少數(shù)具有殺傷作用的細胞表面表達FasL。效應CTL表達膜FasL,并分泌TNF α/β,它們與靶細胞表面的Fas，TNF受體結(jié)合可激活靶細胞內(nèi)Caspase轉(zhuǎn)導途徑，誘導細胞凋亡。 完成殺傷作用后，效靶細胞解離，CTL可以再與其他靶細胞結(jié)合，發(fā)揮殺靶作用。,,CTL細胞發(fā)揮效應的基本過程,,Tc細胞對靶細胞殺傷的特點,1、具有抗原特異性和MHCⅠ分子限制性 MHCⅠ表達于所有有核細胞，防御范圍廣

16、，但在效應期，Tc細胞又只受到自身MHCⅠ分子約束，所以不殺傷異體MHCⅠ分子介導的靶細胞，只對自身表達MHCⅠ分子的細胞起作用。2、直接接觸 殺傷過程需要與靶細胞直接接觸，不傷害其他無關(guān)細胞3、反復殺傷 可反復殺傷表達MHCⅠ分子及相應特異性抗原的多個靶細胞，但不傷害自身。,,抗體依賴細胞毒性作用ADCC,,NK細胞與Tc細胞比較,記憶T細胞,活化克隆擴增過程中部分T細胞分化停滯，成為有記憶能力，壽命長的記