hs-crp心血管事件的預(yù)測(cè)

1、上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,hs-CRP心血管事件的預(yù)測(cè) 上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 趙衛(wèi)國(guó),,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,C-反應(yīng)蛋白,1930年Tillet和Francis從肺炎病人血清中發(fā)現(xiàn)了，能和肺炎球菌C-多糖有沉淀反應(yīng)的反應(yīng)素—C-反應(yīng)蛋白。CRP的基因在染色體-1的位置。CRP單體蛋白為206個(gè)氨基酸的多肽。天然的CRP 呈五球體狀。由肝臟產(chǎn)生CRP。,,人類C-反應(yīng)蛋白結(jié)構(gòu)圖,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,

2、在腫瘤壞死因子和白介素-1的刺激下，產(chǎn)生白介素-6；循環(huán)白介素-6促使肝臟增強(qiáng)表達(dá)CRP。在炎癥時(shí)，血清中CRP和其他急性反應(yīng)素呈正比：纖維蛋白原、因子ⅦC、 Von Willebrade因子、組織纖溶酶原、纖溶酶原-激活劑抑制劑-1、纖溶酶原、和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等。,C-反應(yīng)蛋白和炎癥,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP和炎癥,在發(fā)熱、各種炎癥狀態(tài)、和創(chuàng)傷時(shí)，血清CRP水平升高1000倍。肝病、自身免疫失調(diào)、和癌癥時(shí)，血清CRP中度升高

3、。運(yùn)用高靈敏的CRP方法（hs-CRP)對(duì)吸煙、肥胖、老年、以及表面健康的對(duì)象的檢測(cè)，原先認(rèn)為是正常的CRP（如：＜3 mg/L)，研究發(fā)現(xiàn)在“正?！彼絻?nèi)的hs-CRP 濃度的高低，和未來(lái)發(fā)生冠脈綜合征的危險(xiǎn)有關(guān)。引起普遍重視。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP和動(dòng)脈粥樣化,大量研究文獻(xiàn)和資料說(shuō)明：CRP的升高和血管炎癥或動(dòng)脈粥樣硬化有肯定的聯(lián)系。直接證據(jù)有待取得。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP和血管炎癥的證據(jù),CRP解

4、離產(chǎn)生的多肽，具有強(qiáng)烈的免疫調(diào)節(jié)作用。CRP造成臨床和亞臨床的血栓形成。CRP直接激活補(bǔ)體；使補(bǔ)體C3、C4集中在心肌壞死處，促進(jìn)血栓形成。CRP誘導(dǎo)人單和細(xì)胞合成組織因子（促凝血物）。CRP使內(nèi)皮功能失調(diào)。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP對(duì)表面健康的人群預(yù)示未來(lái)發(fā)生管脈綜合征的可能性（初級(jí)預(yù)防的作用）,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,在表面健康人群中高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和今后發(fā)生心肌梗死(MI)的危險(xiǎn),

5、Ridker PM et al. N Engl J Med 1997;336:973-979.,1<0.55,心肌梗死(MI)的相對(duì)危險(xiǎn),P = 0.03,hs-CRP的四分位 (范圍, mg/L),20.56–1.14,31.15–2.10,4>2.11,,,,,,P < 0.001,P<0.001,,P 趨勢(shì)<0.001,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP 和今后發(fā)生心肌梗死(MI)的危險(xiǎn):

6、 作多年隨訪的分析,Ridker PM et al. N Engl J Med 1997;336:973-979.,0 – 2,相對(duì)危險(xiǎn)(每分位),隨訪年數(shù),2 – 4,4 – 6,6+,,,,,,,,,,,,,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,在表面健康的男子中hs-CRP 和今后發(fā)生中風(fēng)的危險(xiǎn),Ridker PM et al. N Engl J Med 1997;336:973-979.,1<0.55,

7、缺血性中風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn),hs-CRP的四分位 (范圍, mg/L),20.56–1.14,31.15–2.10,4>2.11,,,,,,,P =0.02,P =0.02,,趨勢(shì) P <0.03,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,在表面健康女子中hs-CRP 和未來(lái)發(fā)生心血管病的危險(xiǎn),Ridker PM et al. Circulation 1998;98:731-733.,1<1.5,相對(duì)危險(xiǎn),hs-CRP的四分位

8、(范圍,mg/L),21.5–3.7,33.7–7.3,4>7.3,,,趨勢(shì) P <0.002,,,,,,,,,無(wú)問(wèn)題,,,心肌梗死或中風(fēng),上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,在表面健康女子中hs-CRP 和今后發(fā)生心血管問(wèn)題的危險(xiǎn):低危險(xiǎn)亞組,Ridker PM et al. Circulation 1998;98:731-733.,1<1.5,相對(duì)危險(xiǎn),hs-CRP的四分位 (范圍,mg/L),21.5–3.7,

9、33.7–7.3,4>7.3,,無(wú)高血壓無(wú)高脂血癥近期不吸煙無(wú)糖尿病無(wú)家屬史,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,hs-CRP是未來(lái)發(fā)生心血管病(CVD)的危險(xiǎn)因素,,1.02.03.04.05.06.0,,,,,,,,,,,,,,,,相對(duì)危險(xiǎn)(較高對(duì)較低的四分位),,,,,,,CHD死亡MI中風(fēng)CHDPVDCVDCHDCHDCHDCHD,0,MRF

10、IT (Kuller 1996)PHS (Ridker 1997)PHS (Ridker 1997)CHS/RHPP (Tracy 1997)PHS (Ridker 1998)WHS (Ridker 1998, 2000)MONICA (Koenig 1999)Helsinki (Roivainen 2000)Caerphilly(Mendall 2000)Britain (Danesh 2000),上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)

11、實(shí)驗(yàn)室,在確定首次心肌梗死時(shí),hs-CRP加強(qiáng)了總膽固醇(TC)的預(yù)測(cè)價(jià)值,Ridker PM et al. Circulation 1998;97:2007-2011.,調(diào)整過(guò)的相對(duì)危險(xiǎn),CRP >75th百分位數(shù),,TC >75th百分位數(shù),,,,,–,+,–,+,–,+,–,+,P = 0.02,P = 0.001,P = 0.002,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,在確定首次心肌梗死 (MI)危險(xiǎn)時(shí),hs-CRP

12、加強(qiáng)了 TC:HDL 比率的價(jià)值,Ridker PM et al. Circulation 1998;97:2007-2011.,總膽固醇(TC):HDL-C 比率,hs-CRP,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,TC: HDL-C的四分位,hs-CRP的四分位,hs-CRP、脂類和今后發(fā)生冠心病的危險(xiǎn):女性健康研究 (WHS）,Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.,上海市醫(yī)學(xué)檢

13、驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,Rifai 和Ridker的hs-CRP和TC/HDLC 五分位結(jié)合算法,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,Rifai 和Ridker提出將hs-CRP和TC/HDLC各以五分位分類，并結(jié)合起來(lái)，觀察未來(lái)發(fā)生冠脈綜合征危險(xiǎn)的算法,Hs-CRP五分位,,1,2,3,4,5,1,2,TC/HDLC 五分位,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP和致動(dòng)脈粥樣硬化有聯(lián)系的潛在機(jī)制,吸煙量的影

14、響無(wú)辜受殃者- 急性相反應(yīng)細(xì)胞素替代物- IL-6, TNF-?, IL-1?CRP的直接作用- 先天的免疫力- 激活補(bǔ)體- 誘導(dǎo)細(xì)胞粘連分子(CAM)事先有感染-衣原體,幽門螺桿菌, CMV,亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物 - EBCT / IMT / ABI胰島素抵抗/肥胖的標(biāo)志物上皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志物綜合癥斑塊易損性的標(biāo)志物,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP 對(duì)CHD病人預(yù)示

15、復(fù)發(fā)的作用,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP冠心病發(fā)病者復(fù)發(fā)的預(yù)示作用,組織損傷，包括MI后，hs-CRP會(huì)急性升高。在缺血和壞死處產(chǎn)生大量細(xì)胞素，和炎癥細(xì)胞的滲入。hs-CRP的升高和心臟破裂的高度危險(xiǎn)相關(guān)。若早期灌注成功，相關(guān)減弱。MI后的hs-CRP水平預(yù)示未來(lái)CHD的復(fù)發(fā)率和死亡率，和梗死面積無(wú)關(guān)。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP在不穩(wěn)定心絞痛病人中預(yù)測(cè)存活率,一年累計(jì)存活率：,CRP <3,CRP &g

16、t;3,似然比 =8.6,LM Biasucci, Circulation 1999,CRP＜3mg/L,CRP＞3mg/L,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,在不穩(wěn)定心絞痛中危險(xiǎn)因子的比較,LM Biasucci, Circulation 1999,似然比,年齡,糖尿病,,高血壓,TC＞5.5mmol/L,吸煙,,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,,對(duì)不穩(wěn)定心絞痛的病人應(yīng)將CRP 和肌鈣蛋白 I 或 T 結(jié)合起來(lái),肌鈣蛋白（ Troponin

17、）是心肌壞死的標(biāo)志物 ? 短期的預(yù)示 CRP 反映冠心病的潛在的炎癥過(guò)程 ? 長(zhǎng)期的預(yù)示 CRP 和肌鈣蛋白是獨(dú)立的、外加的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)項(xiàng)目,CRP 單獨(dú)還是和其他危險(xiǎn)因子一起做？,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,,穩(wěn)定心絞痛：任何時(shí)候 不穩(wěn)定心絞痛：住院和出院時(shí) 心肌梗死后：住院時(shí)或脫離心肌梗死危險(xiǎn)時(shí) （急性心肌梗死發(fā)作后3周）,誰(shuí)必須作CRP檢測(cè)？什么時(shí)候作？ 作為第二次危險(xiǎn)評(píng)估,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,對(duì)不穩(wěn)

18、定心絞痛和無(wú)Q波的MI病人的6個(gè)月隨訪。以cTnT(＞0.4μg/L)和hs-CRP(＞5 mg/L)為判斷限。cTnT(+)，hs-CRP(+)；復(fù)發(fā)率 42 %。cTnT(+)，hs-CRP(－)；復(fù)發(fā)率 4.5 %。cTnT(－)，hs-CRP(+)；復(fù)發(fā)率 11 %。cTnT(－)，hs-CRP(－)；復(fù)發(fā)率 0 %。,CRP和肌鈣蛋白的結(jié)合應(yīng)用,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP檢測(cè)的建議,現(xiàn)有研究說(shuō)明：1.

19、對(duì)心絞痛病人在剛住院和出院前，均做hs-CRP檢測(cè)。2.如果均處于較高水平（在四分位或五分位的最高分位），可以確認(rèn)未來(lái)具有不良后果（任何原因的死亡、MI復(fù)發(fā)、或難治性心絞痛）、90天內(nèi)重住院的最有效的預(yù)示項(xiàng)目。3.如果hs-CRP升高，認(rèn)為不穩(wěn)定心絞痛和無(wú)Q波MI病人處于復(fù)發(fā)的高度危險(xiǎn)。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP在不穩(wěn)定心絞痛病人中的價(jià)值,觀察102名不穩(wěn)定心絞痛病人。30名病人在以往24小時(shí)內(nèi)無(wú)痛感，但心電圖不正

20、常住院。他們的cTnT(＞0.2 μg/L), CRP(＞3 mg/L)均高；以后證實(shí)發(fā)生MI。cTnT和CRP均不高的病人，以后發(fā)生MI的為1/46。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP水平和治療后果,由CRP增高反映的炎癥也許是冠心病治療后果不佳的指示。不穩(wěn)定心絞痛病人的CRP、SAA、和IL-6水平的升高，和病人以后必須進(jìn)行冠狀血管形成術(shù)或血管造影有關(guān)。文獻(xiàn)Buffon認(rèn)為：有或無(wú)不穩(wěn)定心絞痛的病人，在冠狀血管形成術(shù)前CRP升

21、高，往往和較高的在院復(fù)發(fā)率及再狹窄有關(guān)。1年隨訪說(shuō)明：CRP> 3mg/L的病人有63 %出現(xiàn)臨床再狹窄；低于該水平的僅27%發(fā)展為再狹窄。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP升高說(shuō)明CHD病人的炎癥響應(yīng)增大。是反映手術(shù)治療后未來(lái)系列問(wèn)題的指示。在冠狀動(dòng)脈分流移植前，CRP升高預(yù)示未來(lái)發(fā)生缺血性問(wèn)題。發(fā)現(xiàn)在支架植入后CRP水平明顯增高，48小時(shí)達(dá)峰值。在81名病人中，手術(shù)后72小時(shí)CRP持續(xù)升高的有71%出現(xiàn)了所有13種冠脈綜

22、合征的復(fù)發(fā)。,CRP水平和治療后果,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重要的問(wèn)題：對(duì)CRP水平較高的病人，在外科處理的同時(shí)進(jìn)行抗-炎癥治療是否會(huì)減少以后的缺血性問(wèn)題？,CRP水平和治療后果,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,使用藥物治療 降低CRP水平的趨勢(shì),,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP和緩減危險(xiǎn)因子,CRP隨著下列因素而升高： 體重指數(shù)/肥胖 胰島素抵抗 吸煙 很少體育鍛煉,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)

23、實(shí)驗(yàn)室,PHS: 阿司匹林對(duì)CRP影響,PM Ridker, N Engl J Med 1997,2.10 mg/L CRP,相對(duì)危險(xiǎn),分位,分位,分位,分位,安慰,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CARE trial: 降CRP和降脂的治療,PM Ridker, Circulation 1998,,安慰劑,普伐他汀,無(wú)炎癥有炎癥,相對(duì)危險(xiǎn),上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,嚴(yán)重CHD病人使用他汀類藥物和CRP,Horne, J Am Coll C

24、ardiol 2000,Mortality in %,,CRP的三分位,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,具有使CRP水平從原先基礎(chǔ)上下降的作用。CRP的降低和HDL-C及載脂蛋白A1的變化有關(guān)，但是和LDL-C或甘油三酯無(wú)關(guān)。服用劑量和LDL-C的快速下降有關(guān)；但是CRP的下降和劑量無(wú)關(guān)。這類藥物具有潛在的抗-炎癥的性質(zhì)，包括提高NO、抗氧化能力、和抑制平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生。,對(duì)他汀類藥物的大致評(píng)價(jià),,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,正

25、在進(jìn)行一些大規(guī)模的流行病學(xué)的研究。希望確定在初級(jí)預(yù)防中，使用他汀類藥物降低CRP水平的同時(shí)，是否真的可以預(yù)防冠脈綜合征的發(fā)生？,對(duì)他汀類藥物的大致評(píng)價(jià),,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP檢測(cè)的影響因素,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,標(biāo)本的類型,大多廠商報(bào)告可以使用血清或血漿作CRP測(cè)定。僅少數(shù)提出有差異。有研究認(rèn)為血漿比血清hs-CRP低（用 Dade-Behring散射比濁儀和試劑盒），約為-12%的偏倚。使用EDTA或檸檬酸抗

26、凝。提示應(yīng)注意抗凝劑引入的問(wèn)題。因?yàn)榇_定參考區(qū)間用血清?？崭购筒秃?小時(shí)的樣品差異無(wú)顯著性。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,分析靈敏度,為了使五分位的hs-CRP結(jié)果有效，必須使hs-CRP在約～0.7 mg/L處是可靠的。該濃度相當(dāng)與參考人群的20%百分位數(shù)；是危險(xiǎn)評(píng)估算法最低判斷限。Robert報(bào)告：9個(gè)評(píng)估的檢測(cè)系統(tǒng)中，有5個(gè)的定量低限為≤0.2 mg/L；其他4個(gè)為≤0.3 mg/L。均符合要求。作為研究，希望檢出0.15 m

27、g/L水平的hs-CRP，相當(dāng)于參考人群的2.5%百分位數(shù)。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,精密度,建議： hs-CRP的批內(nèi)不精密度，在0.2 mg/L處的CV不應(yīng)超出10%。Robert評(píng)估9個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)：5個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)在0.15 mg/L的CV＜10%。這些檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)hs-CRP在0.15～0.19 mg/L的5份混合血清的CV≤7%。 hs-CRP在～0.5mg/L的，僅1個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)符合10%的要求。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,抗

28、原過(guò)剩,常用的CRP試劑的可報(bào)告范圍為：8～200mg/L。 hs-CRP的檢測(cè)要求是對(duì)0.1～10mg/L的微量變化具可靠性。在改善低水平的靈敏度時(shí)，檢測(cè)發(fā)生了抗原過(guò)剩。Robert觀察9個(gè)系統(tǒng)有3個(gè)出現(xiàn)前帶問(wèn)題。出現(xiàn)抗原過(guò)剩的hs-CRP范圍在12～206mg/L。用戶和廠商都在努力使常用CRP和hs-CRP合二為一。2種試劑或2種檢測(cè)方法顯得不實(shí)用、費(fèi)用高、費(fèi)時(shí)間。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP的生物變異,,上海

29、市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,hs-CRP的生物變異因素,肥胖使CRP升高。是IL-6升高的后果。IL-6來(lái)自皮下、和內(nèi)臟的脂肪組織。吸煙是管心病的重要的危險(xiǎn)因子；也使CRP升高。女性口服避孕藥、絕經(jīng)女性使用雌激素，較同齡男性或不用的女性的CRP水平有顯著的升高。年齡增大，CRP的中位數(shù)成倍增加。25～34歲為～1 mg/L；老年65～74歲為～2mg/L。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,CRP在參考范圍內(nèi)的個(gè)體內(nèi)差異和個(gè)體間差異大（CV7

30、6%）。5年內(nèi)，CRP水平波動(dòng)起伏很小。小于TC、HDL-C的波動(dòng)。CRP沒(méi)有晝夜變化。,hs-CRP的生物變異因素,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,建議,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,建議,hs-CRP是對(duì)健康個(gè)體預(yù)示未來(lái)發(fā)生冠脈綜合征的最好項(xiàng)目。危險(xiǎn)的后果為心絞痛和MI。它和脂肪危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)使用hs-CRP和TC/HDL-C的結(jié)合算法。血脂“正常”的個(gè)體，作危險(xiǎn)評(píng)估的初級(jí)預(yù)防時(shí)，用hs-CRP。,,上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)