注射液輔料

1、?一、藥物制劑輔料的定義任何一種原料藥要提供給臨床使用，必須制成各種不同劑型的藥物制劑，而制劑的制備除原料藥（即主藥）外，還必須加入一些有助于制劑成型、穩(wěn)定、增溶、助溶、緩釋、控釋等不同功能和作用的各種輔料，這些用于制造和或調(diào)配藥物制劑的各種必須品（Necessities），稱為藥物制劑輔料（PharmaceuticalPreparationNecessities）。⑴二、用于生產(chǎn)注射劑的藥用輔料1、供注射劑使用藥用輔料的特點(diǎn)供注射劑使

2、用的藥用輔料應(yīng)該具有：在應(yīng)用的有效濃度內(nèi)，對(duì)人體安全無(wú)毒、水溶性好、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與主藥無(wú)配伍禁忌并對(duì)主藥有一定的輔助功能等五個(gè)方面的特性。2、注射劑輔料的分類１）、根據(jù)功能和作用分類：可分為增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抗光解劑、ＰＨ值調(diào)節(jié)劑、乳化劑、抑菌防腐劑、局部止痛劑和絡(luò)合劑等。２）、根據(jù)注射劑的類型分類：可分為小水針用輔料，如非水溶劑（乙醇、丙二醇、植物油）等；粉針用輔料，如填充劑（甘露醇、乳糖）等；大容量注射劑用輔料，如等滲調(diào)節(jié)劑

3、（氯化鈉、葡萄糖）。３）、根據(jù)藥品類型分類：可分為中藥注射劑用輔料（如吸附澄清劑和大孔吸附樹(shù)脂等）和化學(xué)藥品注射劑用輔料。3、化學(xué)藥品注射劑藥用輔料的應(yīng)用現(xiàn)狀對(duì)羅明生老師編寫的《藥劑輔料大全》中用于注射劑的輔料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)可用于制備注射劑的輔料約有８０余種。目前實(shí)際常用的品種低于這個(gè)數(shù)目?，F(xiàn)根據(jù)注射劑的類型分述如下：１）大容量注射劑藥用輔料：主要分為溶劑（注射用水和非水溶劑）、增溶劑、助溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、乳化劑、

4、吸附劑、絡(luò)合劑等。２）注射用水：大容量注射劑必用的輔料，中國(guó)藥典、英、美、法、德、日等各國(guó)藥典都有收載。我們?cè)谥苽浜褪褂米⑸溆盟^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，最大的問(wèn)題是熱源問(wèn)題。特別是用地下水制備注射用水時(shí)，隨著季節(jié)的變更，水質(zhì)變化很大，夏季時(shí)情況突出，比較容易出現(xiàn)熱源問(wèn)題，須引起大家高度警惕。３）非水溶劑：生產(chǎn)脂肪乳注射液時(shí)常用大豆油（Intralipid瑞典）、紅花油（Lyposyn美國(guó)）、芝麻油（Fatgen日本）、棉子油（Lipomul美國(guó)）、

5、魚油（SMOF德國(guó)）等作為油相溶劑。國(guó)內(nèi)一般只用大豆油。科倫公司生產(chǎn)脂肪乳注射液時(shí)就是采用國(guó)產(chǎn)大豆油。增溶劑：通過(guò)降低液體表面的張力作用，使有效成分在溶酶中的溶解度得以增大的過(guò)程，稱之為增溶。增溶劑屬于表面活性劑，具有降低液體表面張力的作用。陽(yáng)離子型和陰離子型增溶劑因?yàn)槎拘暂^大，不用于注射劑中；非離子型的增溶劑如吐溫８０、吐溫６０等較常使用，科倫公司生產(chǎn)莪術(shù)油葡萄糖注射液時(shí)也和國(guó)內(nèi)其他制藥企業(yè)一樣，使用吐溫８０作為增溶劑和乳化劑。近年來(lái)

6、，逐漸使用泊洛沙姆作為增溶劑。吐溫類增溶劑的毒性小，用量一般為０.５～１%。４％的吐溫有輕微的溶血作用。因此，在臨床靜脈注射使用時(shí)應(yīng)慎重。現(xiàn)在新開(kāi)發(fā)的大容量注射液中已不允許加入吐溫80作增溶劑。泊洛沙姆作為藥用輔料已經(jīng)被中國(guó)藥典和國(guó)外藥典收載，中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的泊洛沙姆僅用于口服給藥；在國(guó)外，泊洛沙姆6８可用于注射劑。例如：脂肪乳注射劑的處方中就用了泊洛沙姆6８。存在的問(wèn)題：國(guó)內(nèi)增溶劑可供選擇品種單一，且泊洛沙姆還缺乏供注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)。助溶

7、劑：是能增加有效成分溶解度的物質(zhì)。助溶劑可分為兩類，一類是有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；另一類是酰胺與胺類，如烏拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等。助溶劑對(duì)有效成分的助溶機(jī)理十分復(fù)雜。在大多數(shù)情況下，助溶劑與有效成分發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，生成易溶于水的復(fù)鹽式絡(luò)合物，使溶解度增大。助溶劑大多具有一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，選用時(shí)要充分考慮各方面的影響。實(shí)際應(yīng)用時(shí)經(jīng)常聯(lián)合使用兩種助溶劑，效果更好。目前，在大

8、容量注射劑生產(chǎn)中經(jīng)常使用的助溶劑是葡甲胺，有機(jī)酸、氨基酸和維生素類，如蘋果酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、煙酰胺和維生素Ｂ６等。例如：阿奇霉素氯化鈉注射液使用蘋果酸作為助溶劑；穿琥寧氯化鈉注射液用碳酸氫鈉作為助溶劑；阿昔洛韋氯化鈉注射液中就使用了煙酰胺、苯丙氨酸和維生素Ｂ６作為助溶劑。存在的問(wèn)題是：有些助溶劑國(guó)內(nèi)無(wú)供注射用的輔料標(biāo)準(zhǔn)。如蘋果酸等。等滲調(diào)節(jié)劑：常用的有氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘油（用于脂肪乳中）、山梨醇（多用于氨基酸注射液中）、

9、木糖醇（用于脂肪乳中）等，也有用氯化鎂、磷酸鹽、枸櫞酸鈉和甘露醇等作為等滲調(diào)節(jié)劑的。鑒于山梨醇和甘露醇等自身的生理活性問(wèn)題，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)發(fā)出通知，建議禁止在大容量注射劑中使用山梨醇和甘露醇等作為等滲調(diào)節(jié)劑。目前已有單位申請(qǐng)專利，將葡萄糖和果糖組成的混合糖作為等滲調(diào)節(jié)劑，但不知ＳＦＤＡ對(duì)此持何種意見(jiàn)。pH值調(diào)節(jié)劑：常用的有鹽酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二

10、氫鈉等。例如：諾氟沙星氯化鈉注射液：用檸檬酸鈉；阿奇霉素氯化鈉注射液：用精氨酸；穿琥寧氯化鈉注射液：用檸檬酸鈉；鹽酸奈福泮氯化鈉注射液、鹽酸奈福泮葡萄糖注射液：用磷酸二氫鈉等。抗氧劑：常用的有Ｌ－半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒(méi)食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、硫脲、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、維生素E等。例如：復(fù)方氨基酸（９ＡＡ）注射液、維生素Ｃ葡萄糖注射液、維生素Ｃ氯化鈉注射液：用鹽酸半胱氨酸和焦亞硫酸鈉；復(fù)方氨基酸注

11、射液（１４ＡＡ）、（１５ＡＡ）、（１７ＡＡ）、（１８ＡＡ）、（１７ＡＡ－Ｉ）：用亞硫酸氫鈉；諾氟沙星葡萄糖注射液：用亞硫酸氫鈉和蛋氨酸；鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液：用鹽酸半胱氨酸；氟羅沙星葡萄糖注射液：用Ｎ－乙酰半胱氨酸；穿琥寧氯化鈉注射液：用甘氨酸等。脂肪乳注射液中采用油酸作為膜穩(wěn)定劑。存在的問(wèn)題是：其中有些抗氧劑在我國(guó)都沒(méi)有供注射用的輔料標(biāo)準(zhǔn)，如沒(méi)食子酸丙酯、谷胱甘肽等。乳化劑：國(guó)外在生產(chǎn)大容量的脂肪乳注射劑中常用的乳化劑有卵磷脂（

12、Intralipid瑞典）、豆磷脂（Lipofundin德國(guó)）、泊洛沙姆６８（SR695美國(guó)）、膽固醇（Lipovenos德國(guó)）、甘油單油酸酯（SR695美國(guó)）等。國(guó)內(nèi)一般只用卵磷脂。存在的問(wèn)題是：國(guó)內(nèi)卵磷脂只有衛(wèi)生部部頒附發(fā)標(biāo)準(zhǔn)（附于脂肪乳注射液后），且僅有一家擁有生產(chǎn)批文（黑龍江鑫威格藥業(yè)有限公司），還不能滿足大批量生產(chǎn)。因此，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)脂肪乳注射劑的企業(yè)全部依賴進(jìn)口卵磷脂?？苽惞旧a(chǎn)脂肪乳注射液就是采用德國(guó)生產(chǎn)的蛋黃卵磷脂作為

13、乳化劑。吸附劑：常用的吸附劑就是針用活性炭。絡(luò)合劑：常用的絡(luò)合劑有乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽。由于前者可以絡(luò)合血液中的鈣離子，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心建議慎用乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽可以安全使用。國(guó)內(nèi)實(shí)際情況是多數(shù)輸液品種中均加有乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡(luò)合劑。例如：維生素Ｃ葡萄糖注射液、維生素Ｃ氯化鈉注射液、碳酸氫鈉注射液、鹽酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等。存在的問(wèn)題是：國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有供注射用的乙二