免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)

1、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)(RegulationoftheImmuneResponse)免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜的生理系統(tǒng)，它能對(duì)環(huán)境中千差萬(wàn)別的各式各樣的抗原刺激作出相應(yīng)的應(yīng)答。這種應(yīng)答的發(fā)生、發(fā)展、強(qiáng)度和類型又受著多種因素的影響和調(diào)節(jié)，以使應(yīng)答和諧而協(xié)調(diào)地進(jìn)行，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，亦即通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)控制免疫應(yīng)答正常進(jìn)行。免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)（immuneresponseregulation）是指在免疫應(yīng)答過(guò)程中，各種免疫細(xì)胞及免疫分子相

2、互促進(jìn)和抑制，構(gòu)成正、負(fù)調(diào)節(jié)作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并在遺傳基因控制下，完成免疫系統(tǒng)對(duì)抗原識(shí)別和應(yīng)答。如果調(diào)節(jié)機(jī)制失控或異常，即有可能導(dǎo)致各種免疫性疾病的發(fā)生。根據(jù)參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的因素性質(zhì)不同，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)可分為內(nèi)調(diào)節(jié)和外調(diào)節(jié)。內(nèi)調(diào)節(jié)是指免疫系統(tǒng)內(nèi)部各免疫因素之間的相互調(diào)節(jié)，包括免疫分子（抗原、細(xì)胞因子、粘附分子、抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體活性片段）、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)、免疫細(xì)胞以及調(diào)控免疫應(yīng)答的遺傳基因（Ir基因、Is基因）等；外調(diào)節(jié)是指免疫系統(tǒng)以外的

3、其他諸因素的調(diào)節(jié)，如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及應(yīng)激等；另外還介紹了免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反饋?zhàn)饔谩Ｏ嚓P(guān)內(nèi)容見(jiàn)第二十七章神經(jīng)免疫。一、免疫系統(tǒng)內(nèi)部的調(diào)節(jié)（一）免疫分子的調(diào)節(jié)作用1抗原的免疫調(diào)節(jié)抗原是誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的始動(dòng)因素，故抗原的存在是免疫應(yīng)答的前提，抗原質(zhì)和量對(duì)免疫應(yīng)答的發(fā)生、發(fā)展有重要影響。在一定范圍內(nèi)，應(yīng)答的程度隨抗原量的增加而增加；超過(guò)此范圍，則反應(yīng)降低或形成免疫耐受；當(dāng)抗原在體內(nèi)耗盡，免疫應(yīng)答即停止。從這個(gè)意義講，抗原是免疫應(yīng)

4、答的最基本的調(diào)節(jié)因素。抗原調(diào)節(jié)還因抗原種類不同而不同。非胸腺依賴性Ag刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的最適范圍非常狹窄，易于誘導(dǎo)免疫麻痹，主要產(chǎn)生IgM，不引起回憶反應(yīng)。胸腺依賴性Ag的最適抗原量范圍較廣，高劑量耐受性是B細(xì)胞與T細(xì)胞一起陷于無(wú)反應(yīng)狀態(tài)；而低劑量耐受性僅僅是T細(xì)胞表現(xiàn)無(wú)反應(yīng)性。2細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞充分而完全的激活，除抗原刺激外，還需有細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。幾乎所有的細(xì)胞因子均不同程度地（直接或間接方式）參與不同種類免疫活性細(xì)胞的

5、生長(zhǎng)、分化、活化及發(fā)揮效應(yīng)等過(guò)程。如T細(xì)胞在識(shí)別巨噬細(xì)胞提呈的Ag時(shí)，還須接受巨噬細(xì)胞分泌的IL1的刺激才能進(jìn)一步激活、增殖、分化。T、B細(xì)胞的增殖、分化也依賴于Th細(xì)胞和巨噬細(xì)胞提供的細(xì)胞因子才能實(shí)現(xiàn)，如果IL2供給不足，免疫應(yīng)答即下降或停止。具有免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子包括IL2、IL4、IL5、IL7、IL9、IL10、IL12、IL13、IL14、IL15、IL16、β轉(zhuǎn)化因子等。它們參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，影響反應(yīng)強(qiáng)度

6、和反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間，影響細(xì)胞代謝等。細(xì)胞因子對(duì)靶細(xì)胞作用的強(qiáng)弱取決于細(xì)胞因子的局部濃度，靶細(xì)胞的敏感性以及同時(shí)存在的其它細(xì)胞因子的影響。許多細(xì)胞因子的作用具有雙向性，即適量時(shí)增強(qiáng)免疫效應(yīng)，超量時(shí)則起抑制作用。細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用是相當(dāng)復(fù)雜的，細(xì)胞因子與Th細(xì)胞的相互關(guān)系就是一個(gè)典型例子。1986年人們根據(jù)CD4T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子不同而分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)功能性細(xì)胞型。Th1分泌IFNα、TNFβ、IL2。Th2分泌IL4、IL5、I

7、L6、IL10。Th1和Th2均分泌IL3、GMCSF、TNFα（圖1181）。由于分泌不同的細(xì)胞因子，Th具有不同的功能特征，并參與不同的生理病理過(guò)程。Th1分泌細(xì)胞因子主要與細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)，故可C3b、C5a可通過(guò)不同方式促進(jìn)免疫應(yīng)答。若外來(lái)抗原已與BCR結(jié)合，然后C3b再與B細(xì)胞表面C3bR結(jié)合，即可觸發(fā)B細(xì)胞活化。C3b還可通過(guò)獨(dú)特型——抗獨(dú)特型復(fù)合物的溶解，消除免疫網(wǎng)絡(luò)的抑制作用。C5a是一種有力的免疫增強(qiáng)劑，它可使C5

8、aRIa的巨噬細(xì)胞分泌IL1，從而促進(jìn)免疫應(yīng)答。C5a還能促進(jìn)抗原誘導(dǎo)的CD3、CD4T細(xì)胞增殖。C3a可抑制某些特定抗原（如綿羊紅細(xì)胞）誘發(fā)的體液免疫反應(yīng)。另外，C3a對(duì)破傷風(fēng)類毒素誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖及CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用也有抑制作用。其免疫抑制機(jī)理可能與它能誘導(dǎo)Ts細(xì)胞有關(guān)。在免疫應(yīng)答的早期，C5a的免疫促進(jìn)作用比C3a的抑制作用強(qiáng)。其他補(bǔ)體片斷如iC3b、C3c、C3dg等參與免疫調(diào)節(jié)。iC3b可能誘發(fā)單核細(xì)胞釋放前列腺素，發(fā)

9、揮免疫抑制作用。有學(xué)者認(rèn)為，不同的C3片段選擇性作用于不同的淋巴細(xì)胞亞型，在調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)和免疫應(yīng)答強(qiáng)度方面有一定意義。（二）獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)（Immunewkthey）的概念首先是Jerne提出的。以闡明免疫系統(tǒng)內(nèi)部對(duì)免疫應(yīng)答的自我調(diào)節(jié)。該學(xué)說(shuō)的要點(diǎn)是，免疫系統(tǒng)內(nèi)部任何抗體分子或淋巴細(xì)胞的抗原受體上都存在著獨(dú)特型抗原決定簇，它能被體內(nèi)另一些淋巴細(xì)胞所識(shí)別，并產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體（antiidiotype，Aid）。Id不同

10、于一般的抗原，它具有自身免疫原性，當(dāng)外來(lái)抗原刺激而產(chǎn)生抗Id抗體（Aid），進(jìn)而又刺激產(chǎn)生抗抗Id抗體（aAid）。這種由IdAid相互形成的網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)Id和Aid相互識(shí)別、相互刺激和制約，對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。Id存在于抗體分子和T、B細(xì)胞抗原受體上，位于高變區(qū)抗原結(jié)合位及鄰近位，每個(gè)Id由若干抗原決定簇組成。這些決定簇稱為獨(dú)特位（idiotope）。Id在異種動(dòng)物乃至同一個(gè)體內(nèi)均可刺激產(chǎn)生Aid。Id按其功能不同可分為兩類。一類是

11、傳統(tǒng)型獨(dú)特型（conventionalId），它主要存在于機(jī)體的天然抗體和自身受體上，由遺傳獲得。這種Id在體內(nèi)含量很低，以至不能激活其互補(bǔ)克隆，故在免疫調(diào)節(jié)中無(wú)重要意義；另一類是調(diào)節(jié)型Id，主要存在于抗體和T、B細(xì)胞抗原受體上，它們能激活互補(bǔ)克隆，故在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。抗體既能通過(guò)其抗原結(jié)合位識(shí)別并結(jié)合抗原，也能以其Id決定簇刺激機(jī)體產(chǎn)生Aid。為表達(dá)簡(jiǎn)便起見(jiàn)，常將針對(duì)始動(dòng)抗原的特異性抗體稱為Ab1，而將針對(duì)Ab1上Id決定簇

12、的抗體稱為Ab2。由于Ab1的Id被Ab2識(shí)別，故Ab2可特異的與Ab1結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)Ab1的作用。Ab2本身的Id又可誘導(dǎo)另一淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗抗Id（Ab3）并與之結(jié)合，從而調(diào)節(jié)Ab2的作用，并間接調(diào)節(jié)Ab1。如此循環(huán)往復(fù)，在體內(nèi)構(gòu)成復(fù)雜的IdAid網(wǎng)絡(luò)。IdAid網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)之一是多層和獨(dú)特型級(jí)聯(lián)。Id作為自身免疫原，可在同一個(gè)體內(nèi)觸發(fā)一系列互補(bǔ)的Aid應(yīng)答。特點(diǎn)之二是閉合性網(wǎng)絡(luò)，IdAid的級(jí)聯(lián)式反應(yīng)并非無(wú)窮盡地進(jìn)行下去。經(jīng)進(jìn)一步

13、研究發(fā)現(xiàn)，Ab1與Ab3具有相同的Id，Ab2與Ab4也具有相同的Id，因而各級(jí)IdAid反應(yīng)呈周期性循環(huán)，使免疫應(yīng)答不是以無(wú)限制的開(kāi)放形式，而是以周期性循環(huán)的閉合方式進(jìn)行。這種循環(huán)并非簡(jiǎn)單的重復(fù)，而是隨著各級(jí)IdAid的反應(yīng)進(jìn)行逐步減弱。對(duì)大多數(shù)的抗體應(yīng)答來(lái)說(shuō)，第一級(jí)的Aid調(diào)節(jié)可能已足夠。第二、三級(jí)的Aid即Ab3、Ab4可能是對(duì)免疫應(yīng)答提供更精細(xì)的調(diào)節(jié)。這種多層次、閉合式的Id網(wǎng)絡(luò)使位于網(wǎng)絡(luò)中的免疫細(xì)胞受到多方面的牽制，從而維持免

14、疫系統(tǒng)的自穩(wěn)狀態(tài)。Id網(wǎng)絡(luò)的存在并不依賴于外來(lái)抗原的刺激，因?yàn)樵谕鈦?lái)抗原進(jìn)入之前，此網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)存在。外來(lái)抗原的作用只是打破了Ab1和Ab2之間的平衡，選擇網(wǎng)絡(luò)中與它們互補(bǔ)的細(xì)胞克隆使之激活和增殖。隨著應(yīng)答的逐漸衰減，又達(dá)到新的平衡。由于這些細(xì)胞是通過(guò)Id自身免疫原性的刺激而在Id網(wǎng)絡(luò)中持續(xù)存在的，因而Id可視為外來(lái)抗原的內(nèi)在影像。從這個(gè)角度而言，免疫系統(tǒng)可被認(rèn)為是一種在識(shí)別自身的基礎(chǔ)上識(shí)別外來(lái)抗原的系統(tǒng)。由于Id網(wǎng)絡(luò)是建立在Id和Aid