3基礎(chǔ)藥理學(xué)第三章2-藥物對機體的作用-藥效學(xué)

1、主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)。,第三章 藥物代謝動力學(xué),藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達到適當濃度。要達到適當濃度，與藥物劑量及藥動學(xué)有密切相關(guān)，它對藥物的起效時間、效應(yīng)強度、持續(xù)時間有很大影響。,本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動學(xué)參數(shù)的意義。,第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運與細胞結(jié)構(gòu),藥物的藥動學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進行多次

2、轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運：藥物吸收、分布、排泄的過程。,,,生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質(zhì)性的特點，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式，按其性質(zhì)不同可分為兩大類：,一、被動轉(zhuǎn)運（下山轉(zhuǎn)運）,特點：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運 （2）不耗能 （3）不需要載體 （4）無飽和限速及競爭性抑制,分為簡單擴散和濾過擴散兩

3、種。,1、脂溶擴散（lipid diffusion） （簡單擴散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運。,影響因素：①膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側(cè)濃度相同時，擴散即停止。,②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用脂／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴散就越快。,③藥物的解離度 ：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于通過生物膜 。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。,pH 對弱酸或弱堿類藥物

4、的影響，可用數(shù)學(xué)公式進行定量計算。,對弱酸性藥物：10pH-pKa =[解離型]/[非解離型] ①10pH-pKa =[A-]/[HA]對弱堿性藥物：10pKa-pH =[解離型藥]/[非解離型] ②10pKa-pH =[BH+]/[B],2、濾過擴散（膜孔或水溶擴散）：指分子量小的水溶性物質(zhì)如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動轉(zhuǎn)運。,歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中

5、，解離多，吸收少，排泄多。,當藥物pKa不變時，改變?nèi)芤旱膒H，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。,二、主動轉(zhuǎn)運 特點：需要載體參與，故有飽和限速及競爭抑制。,（一）主動轉(zhuǎn)運（active transport）,特點：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運 （2）耗能 （3）需要載體 （4）有飽和限速及競爭性抑制,主動轉(zhuǎn)運方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)

6、系不大。如青霉素從腎小管的主動排泄等都屬于這種轉(zhuǎn)運類型。與丙磺舒合用時，可發(fā)生競爭性抑制。,（二）易化擴散（facilitated diffusion） 易化擴散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運的速度比脂溶擴散要快。 另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動轉(zhuǎn)運方式轉(zhuǎn)運，如胞飲和胞吐。,一.吸收定義：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進入血液，沒有吸收過程

7、。,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,,,常用的給藥途徑：消化道給藥,影響因素：（一）藥物方面1. 藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。,一、口服給藥,4. 首過消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。,2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑 。 3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。,6. 其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作

8、用、食物等對藥物的影響。,5. 吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。,三、舌下給藥 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。,二、直腸給藥 經(jīng)直腸給藥仍避免不了首過消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。,因可經(jīng)痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。,四、注射給藥 特點是吸收迅速、完全。適

9、用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油 ）。主要是皮下和肌內(nèi)注射。,但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。,五、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。,六、經(jīng)皮吸收 僅脂溶性極強的有機溶劑和有機磷酸酯類。皮

10、膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。 藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達到局部或全身療效。,二. 分布及影響因素,定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運至組織器官的過程。,藥物作用快慢和強弱取決藥物分布進入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。,（一、）與血漿蛋白結(jié)合率,特點：① 差異性。 ② 暫時失活和暫時貯存血液中 。

11、③ 可逆性。 ④ 飽和性及競爭性。,由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：①當藥物結(jié)合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強；,②同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強。如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時，前者可被后者置換。,當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿

12、蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒。 研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。,（二、）細胞膜屏障 1. 血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過。,2. 胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒，只是程度和快慢不同

13、。 另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障,,（三、）體液的pH和藥物pKa 藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進行解毒。,四、其他因素 (1)組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力,定義：

14、藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。,三。 代謝（生物轉(zhuǎn)化）,代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。,（一、）藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟,代謝的結(jié)果： 1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）,2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。,（二、）藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催

15、化水溶性較大的藥物。如AchE。,2、肝藥酶（非專一性酶） 是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。,特點：●① 選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化。 ●② 變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異。●③ 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。,（三、）肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑 CYP45

16、0選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。,藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。,藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。,四。 排泄,排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。,排泄是指藥物及其代謝物被排

17、出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。,一、經(jīng)腎臟排泄 （1）腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。,（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH 值，則可影響藥物的解離度。,（3） 腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。,腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和

18、腎血流量有關(guān)。,二、經(jīng)膽汁排泄 肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。 洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。,2. 其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。,藥量-時間關(guān)系：血藥濃度隨時間變化的過程。一、時間-藥物濃度曲線 ：以時間作用橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映

19、血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。,第三節(jié) 藥動學(xué)的基本概念,,圖3-8 血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖,一次給藥的藥時曲線,二、藥物消除類型,藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。一級動力學(xué)消除（恒比消除）：單位時間內(nèi)按血藥濃度的恒比進行消除。消除速度與血藥濃度成正比。 若以血藥濃度（C）的對數(shù)與時間（t）作圖，為一直線。,零級動力學(xué)消除（恒量消除）： 單位時間內(nèi)始終以一個恒定的數(shù)量進行消除。消除速度

20、與血藥濃度無關(guān)。,3．米氏消除動力學(xué)（混合型消除）： 是指包括零級和一級動力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式。如當藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達飽和時，消除方式則可從一級動力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)消除。如乙醇血濃0.05 mg/ml時，則可轉(zhuǎn)成按零級動力學(xué)消除。,房室模型：藥代動力學(xué)研究中采用的一種數(shù)學(xué)模型。1. 一室開放模型：是假定機體是由一個房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均

21、勻分布到全身，并以一定速度再從中消除。,三、房室模型的基本概念,2. 二室開放模型,假設(shè)機體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。,消除,四、藥動學(xué)的主要參數(shù),（一）藥峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax） 藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達到峰值所需的

22、時間。藥峰濃度是指用藥后所能達到的最高血藥濃度。,（二）時量曲線下面積AUC） 是指由坐標橫軸與時-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標。,（三）生物利用度（F） 是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進入體循環(huán)的藥量的比值。 F=A/D×100% A為吸收進入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。,(2）相

23、對生物利用度：當藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標準，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標準藥AUC。為評價藥制劑的質(zhì)量指標。,(1）絕對生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動學(xué)計算用。,（四）表觀分布容積（Vd） 藥物在體內(nèi)達到平衡后，按血藥濃度（C）推測體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的液體容積，即 Vd = A（mg）/C（mg/L）,意義：主要估計藥物在體內(nèi)分布的情況，Vd大，分

24、布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。,（五）半衰期（half life，t1/2）,1. 定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間,用t1/2表示。t1/2=0.693/k 一般是指消除半衰期。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個重要的藥動學(xué)參數(shù)。,（2）預(yù)測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5個t1/2 ；（3）預(yù)測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/2,2. 臨床指導(dǎo)意義：（1）確定給藥的間隔時

25、間；,（六）清除率（clearance，CL） CL是指單位時間內(nèi)有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。CL=Vd·K（消除速率常數(shù) ）,意義：CL小，首關(guān)消除少，F(xiàn)大； CL大，首關(guān)消除多，F(xiàn)小。,（七）多次給藥的時間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬一級動力學(xué)消除的藥物如每隔一個t1/2等量給藥一次，則經(jīng)過5