川崎病

1、,,談?wù)?川 崎 病,古交市婦幼保健計(jì)生服務(wù)中心兒科 宋憲蓉,,患兒，女，16月，主因發(fā)熱5天伴頜下淋巴結(jié)腫大入院。查體：體溫：38.9oC，神情，雙眼結(jié)膜充血，口唇皸裂，舌苔草莓樣，咽部充血，軀干部可見多形性紅色皮疹，壓之不褪色，左下頜可觸及2.3x2.5厘米大小的硬結(jié)，無壓痛，邊緣清楚，化驗(yàn)血常規(guī)：白細(xì)胞13.2x109/L,中性淋巴結(jié)0.56%，血小板524x109/L。,,,,,,川崎病

2、(雖然這個(gè)病我已是看過四個(gè)，但像這次如此典型的是第一個(gè)，早晨一進(jìn)門，看到的第一眼，心里就非常高興。她得表現(xiàn)盡然和書上的描述完全相同，得意的我沖掉了近幾日的一切煩惱，這個(gè)發(fā)現(xiàn)足足讓我興奮了一上午。 2015.6.25),概述,川崎?。↘awasaki Disease, KD）是一種病因不明，以急性發(fā)熱、皮膚粘膜病損和淋巴結(jié)腫大為臨床表現(xiàn)的全身性血管炎綜合征。,該病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川

3、崎富作醫(yī)生) 用日文首先報(bào)道(1974年用英文首次報(bào)告了50個(gè)病例)，因此國際上稱之為川崎病。,概述,Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergo

4、l 1967;16:178),自首次報(bào)告30余年來世界各地均有報(bào)道，目前已是5歲以下幼兒常見的發(fā)熱性疾病之一。由于其最危險(xiǎn)病變發(fā)生在心臟，現(xiàn)已逐漸取代風(fēng)濕熱成為兒童獲得性心臟病中最常見的疾病。,概述,流行病學(xué),KD發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異。新近資料顯示，以5歲以下兒童為統(tǒng)計(jì)對(duì)象，KD在不同國家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為：日本、韓國、中國臺(tái)灣地區(qū)和中國香港地區(qū)，中國大陸和歐美國家缺少全國性的調(diào)查網(wǎng)絡(luò)，不同地區(qū)發(fā)病情況不盡相

5、同。但幾乎所有報(bào)道均顯示KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢。,日本(2007)：184.6/100,000韓國(2000-04):73.7-95.5/100,000臺(tái)灣:69/100,000香港(2007):53/100,000上海(2002):16.2-36.8/100,000北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000美國(白人):9.1/100,000重慶:?,流行病學(xué)：各國家地區(qū)發(fā)病率情況,病因及發(fā)病機(jī)制,1

6、. 目前并不清楚2. 可能與以下一些因素相關(guān): a. 感染:各種病原體（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接證據(jù)證明。 b. 免疫激活及細(xì)胞因子:介導(dǎo)免疫反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞因子分泌增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，血管內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 表達(dá)異常等，造成血管壁損傷。 c. 遺傳學(xué)背景：存在易感人群。因?yàn)镵D在亞裔人群發(fā)病率顯著高

7、于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13% 。,基本病理變化：全身性血管炎，累及主動(dòng)脈及其分支。以冠脈為例：,病理改變,I期：約1～9天 冠脈壁上的小營養(yǎng)血管炎性細(xì)胞侵潤。Ⅱ期：約12～25天 冠脈主要分支全層血管炎。 彈力纖維和肌層斷裂；瘤樣擴(kuò)張、血栓 栓塞。 此期心血管壁病理損傷正值高峰。,病理改變,Ⅲ期：約28～31天 血管炎癥逐漸消退，但血栓和肉芽形成，內(nèi)膜增厚，可致冠脈阻塞。Ⅵ期：長達(dá)數(shù)月～數(shù)年。

8、心內(nèi)膜心肌纖維化，阻塞血管可能再通。,病理改變,臨床表現(xiàn),急性起病好發(fā)于嬰幼兒，<5歲患兒占87.4%以上男孩多見（男:女約1.83:1）臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，病情輕重相差很大,發(fā)熱 眼結(jié)膜炎 口腔黏膜病變 四肢變化 多形性皮疹 頸部淋巴結(jié)腫大,臨床表現(xiàn),100%患者 >39℃ 熱程7-14天.至少>5天 少數(shù)病人≥3周或<7天 可有體溫退后1-2天復(fù)升,或3次反復(fù).,臨床表現(xiàn),,（一

9、）發(fā)熱,,89-100%患者,急性期發(fā)熱后3-4天之內(nèi)出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血。 無水腫及分泌物。 1-2周消退，自限性。,臨床表現(xiàn),（二）眼結(jié)膜炎,,,,發(fā)病后24-48小時(shí)出現(xiàn) 持續(xù)9-12天 與眼充血時(shí)間相近 草莓舌 口唇黏膜及皮膚交界處皸裂,臨床表現(xiàn),（三）口腔黏膜病變,,,,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬性水腫恢復(fù)期：指趾端脫屑,臨床表現(xiàn),（四）四肢變化,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫,,恢復(fù)期：指趾端脫屑,

10、,,發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn) 多形性紅色皮疹:播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱。 全身性分布 持續(xù)5-7天 卡介苗接種處紅斑硬結(jié),臨床表現(xiàn),（五）多形性皮疹,,,多形性紅色皮疹,,,卡介苗接種處紅斑硬結(jié),70%病人發(fā)生，發(fā)病后1-2天出現(xiàn)持續(xù)約10天 頸淋巴結(jié)腫大1.5cm以上 多單側(cè)發(fā)生 非化膿性，觸痛不明顯 偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為

11、“腮腺炎”,臨床表現(xiàn),（六）頸部淋巴結(jié)腫大,消化系統(tǒng):1/3-1/4急性期 泌尿系統(tǒng):1/3急性期 骨骼肌肉系統(tǒng):1/3急性期及亞急性期 中樞神經(jīng)系統(tǒng):15%急性期 心血管系統(tǒng)：1/2急性期及亞急性期,其他臨床表現(xiàn)－多器官侵犯,,,腹痛、腹瀉，偶有惡心 肝細(xì)胞侵犯：10-20% 輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高 膽囊腫痛：10%,其他臨床表現(xiàn),（一）消化系統(tǒng),,蛋白尿 非特異性尿道炎 無菌性膿尿,其他臨床

12、表現(xiàn),（二）泌尿系統(tǒng),,,關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛，多大關(guān)節(jié)受累,其他臨床表現(xiàn),（三）骨骼肌肉系統(tǒng),（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng),無菌性腦膜炎，主要通過腦脊液診斷,,心肌炎：<50％（心臟炎不嚴(yán)重，不易發(fā)現(xiàn)） 心包炎：30％ 冠狀動(dòng)脈瘤：15－20％ 心肌梗死：極為少見,其他臨床表現(xiàn),（五）心血管系統(tǒng)（決定該病病死率的主要原因）,實(shí)驗(yàn)室檢查,白細(xì)胞增高，以中性為主 ESR & CRP升高 貧血，血小板升高 低鈉血癥 低白蛋白血

13、癥 轉(zhuǎn)氨酶升高,（一）血液相關(guān)檢查,,竇性心動(dòng)過速、非特異性ST-T改變、QRS 低電壓、PR/QT延長、心肌缺血，心律失常,實(shí)驗(yàn)室檢查,（二）心電圖,常常不具特異性；急性期有一過 性心臟擴(kuò)大 。（發(fā)生率約為20%）,實(shí)驗(yàn)室檢查,（三）X光,,冠狀動(dòng)脈病變超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)： 冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng) 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 冠狀動(dòng)脈瘤（少見）,實(shí)驗(yàn)室檢查,（四）二維超聲心動(dòng)圖/彩色多普勒（重點(diǎn)）,,冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（日本衛(wèi)生部 ）： 5歲以下兒童，

14、冠脈內(nèi)徑>3mm；5歲以上兒 童，冠脈內(nèi)徑>4mm 任一節(jié)段冠脈內(nèi)徑為鄰近節(jié)段的1.5倍以上 冠脈內(nèi)腔出現(xiàn)明顯不規(guī)則,,,冠脈管壁回聲增強(qiáng)及擴(kuò)張,,,冠狀動(dòng)脈瘤：小動(dòng)脈瘤或擴(kuò)張：局部冠脈擴(kuò)張內(nèi)徑≤4mm。中等動(dòng)脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑>4mm且≤8mm，≥5 歲發(fā)病的兒童，冠脈管腔內(nèi)徑介于正常冠脈內(nèi) 徑的1.5－4倍。巨大冠脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑>8mm，≥5歲的兒 童，管腔內(nèi)徑>

15、;正常冠脈內(nèi)徑的4倍。,,冠狀動(dòng)脈瘤,,實(shí)驗(yàn)室檢查,（五）動(dòng)脈造影,,實(shí)驗(yàn)室檢查,（六）CT掃描,,注：6個(gè)主癥狀中，含發(fā)熱在內(nèi)的5條即可確診;或具四個(gè) 主癥狀但超聲心動(dòng)圖或心血管造影顯示冠狀動(dòng)脈病 變者也可診斷KD。,發(fā)熱5天以上 結(jié)膜充血 口腔黏膜變化 四肢變化 多形性皮疹 頸部淋巴結(jié)腫大,診斷標(biāo)準(zhǔn) （日本2002年修訂的第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)）,,,診斷標(biāo)準(zhǔn)的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需除外類似表現(xiàn)的

16、其他疾?。翰《靖腥?麻疹、腺病毒、腸道病毒、EB病毒)；猩紅熱；葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細(xì)菌性淋巴結(jié)炎；藥物過敏反應(yīng)；Stevens—Jonhson綜合征；幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體??；汞過敏反應(yīng)(紅皮水腫性多神經(jīng)病)。,不完全川崎病的診斷,該類患兒的臨床特征少于典型KD患兒，并非患兒表現(xiàn)不典型，所以應(yīng)用“不完全(incomplete)” KD比“不典型(atypical)”KD更為確切。Freeman AF．

17、 Issues in the diagnosis of Kawasaki disease．Prog Pediatr Cardiol。2OO4．19：123．128．發(fā)生率：不完全川崎病約占總病例的10%。注意：不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，冠脈瘤發(fā)生率更高，預(yù)后相對(duì)更不好。,患兒具有發(fā)熱≥5 d，但是在其他5項(xiàng)臨床特征中僅具 有2項(xiàng)或3項(xiàng)，都應(yīng)該考慮不全性川崎病。 不完全KD的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱

18、75％ ，結(jié)膜變化 75％，四肢末端改變70％ ，口唇變化65％ ，皮疹50％ ， 頸 部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低35％。因此不完全KD中，以發(fā) 熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見，而頸部淋巴結(jié)腫脹少見。,不完全川崎病的診斷,不完全KD疑似患兒評(píng)估診斷步驟及評(píng)估（2004年美國心臟病學(xué)）；黃敏等，實(shí)用兒科臨床雜志第23卷第1期（2008年1月），中文版,不完全川崎病的診斷,發(fā)熱5天以上，另有2-3條主征,評(píng)價(jià)患者臨床特征,符合K

19、D,不符合KD,KD可能性小,繼續(xù)發(fā)熱,評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,CRP＜3.0mg/dl和ESR ＜40mm/hr,CRP≥3.0mg/dl和ESR ≥ 40mm/hr,逐日隨訪,繼續(xù)發(fā)熱2天,發(fā)熱消退,未出現(xiàn)蛻皮,典型蛻皮,不必隨訪,超聲檢查,實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合＜3條,實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合≥ 3條,超聲檢查,IVIG治療并做超聲,超聲（－）,超聲（＋）,IVIG治療,持續(xù)發(fā)熱,發(fā)熱消退,重復(fù)超聲請(qǐng)專家會(huì)診,KD可能性小,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療,盡管對(duì)某些治療原理仍不十分清楚， 但臨床試驗(yàn)已經(jīng)建立有效治療方法。 急性期治療目的: 控制全身非特異 性血管炎癥，防止冠狀動(dòng)脈瘤形成 及血栓阻塞。,一、水楊酸類 急性期使用較大劑量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分4次口服（美國心臟學(xué)會(huì)） 熱退后36-48小時(shí)使

21、用小劑量阿司匹林(3-5 mg/kg /天) 如冠脈正常則使用6-8周；如有冠脈損害者需服至冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，熱退后3天逐漸減量，約兩周減量至3-5mg/kg，維持6-8周。（兒科學(xué)7版）,治療,二、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,治療,阿司匹林＋I(xiàn)VIG治療組（n＝84）：阿司匹林口服100mg/kg/天×14天＋ IVIG 400mg/ kg/天

22、 ×4天 阿司匹林組（ n＝84 ） ：阿司匹林口服100mg/kg/天×14天( Newburger JW et al. The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gamma globulin. N Engl J Med 1986;315:341-7),治療－靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）報(bào)道,,（發(fā)生冠脈病變的百分率）,,阿司匹林 +IVIG 40

23、0mg/kg/天 × 4 天 (N=276) 阿司匹林+ IVIG 2g/kg× 1 次 (N=273) 結(jié)果顯示：單次大劑量靜脈丙球療效較常規(guī)的四次小劑量療法效果更好，并且同樣安全（Newburger JW. A single intravenous infusion of gammaglobulin as compared with four infusions in the treatment of a

24、cute Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991;324 ;1633-9 ),治療－靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）報(bào)道,IVIG治療時(shí)機(jī)： 目前推薦治療時(shí)機(jī)為發(fā)病后10 天內(nèi) 治療于病程5天內(nèi)者，可能需要再次IVIG 如果KD早期沒有得到及時(shí)診斷，在發(fā)病后的10 d 仍可考慮應(yīng)用IVIG,靜脈丙球抵抗定義：首次使用靜脈丙球36小時(shí)后病人持續(xù)發(fā) 熱(>3

25、8℃)發(fā)生率：約為10-20%原因：基因多態(tài)性； 川崎綜合征，可能和川崎病有區(qū)別； 執(zhí)行IVIG的差異,靜脈丙球抵抗的治療 單次或重復(fù)IVIG大劑量IVIG并加用甲潑尼龍環(huán)磷酰胺甲氨喋呤環(huán)孢霉素A血漿置換,,在KD的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用仍是一個(gè)非常有爭議的話題。 早期Kato等人的研究認(rèn)為，單用潑尼松口服可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生（1979）。也有作者認(rèn)為，在阿司匹林或IVIG應(yīng)

26、用的基礎(chǔ)上，加用潑尼松治療，可使發(fā)熱時(shí)間縮短、冠脈擴(kuò)張發(fā)生率降低（1982，1999）。 但Sundel等人報(bào)道，患者在接受IVIG和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加或不加靜脈甲潑尼龍(30 mg／kg)對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)局的影響無明顯不同（2003）。,三、糖皮質(zhì)激素,治療,從目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，使用糖皮質(zhì)激素可一定程度縮短住院時(shí)間，降低某些炎性因子的表達(dá)，但尚缺乏足夠證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素對(duì)冠狀動(dòng)脈的結(jié)局有積極影響。

27、 目前比較一致的觀點(diǎn)是其一般不作為治療KD的首選藥物，適用于KD并發(fā)嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者。,KD并發(fā)冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤的高峰期約在病程15d左右，與KD發(fā)熱高峰并不在同一時(shí)間點(diǎn)，多數(shù)出院的患兒仍有發(fā)生冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤的危險(xiǎn)性。,中等以上的冠脈瘤消退時(shí)間常以年為單位，在KD慢性期，部分冠脈瘤可發(fā)展為冠脈狹窄或冠脈瘤腔內(nèi)血栓形成，引發(fā)心肌梗死甚至猝死。,隨訪,因此正確的KD隨訪策略非常重要。,參照日本

28、循環(huán)學(xué)會(huì)和美國心臟病學(xué)會(huì)制定的KD隨訪指南，建議KD隨訪策略如下： (1)在病程中無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或急性期冠狀動(dòng)脈僅呈短暫性擴(kuò)張者，出院后口服阿司匹林3-5mg／(kg·d)，8周后可停用阿司匹林，無需限制日?；顒?dòng)。發(fā)病后4周、8周、6個(gè)月、1年和5年，隨診體檢、復(fù)查2-DE和ECG。最后1次隨訪時(shí)建議加做負(fù)荷ECG檢查。,隨訪,(2)小到中等冠脈瘤：每天應(yīng)口服阿司匹林3-5mg／kg治療，直到冠脈瘤消失。冠脈瘤消退

29、多發(fā)生在病后1-2年。1年內(nèi)隨訪內(nèi)容和時(shí)間同無冠脈擴(kuò)張和短暫擴(kuò)張類型。1年內(nèi)冠脈瘤如能夠消退，之后每年復(fù)查2-DE和ECG至升入初中。如果心臟負(fù)荷試驗(yàn)提示心肌缺血或2-DE提示冠狀動(dòng)脈狹窄，建議做冠脈造影檢查。此后每隔4-5年進(jìn)行1次包括負(fù)荷ECG在內(nèi)的隨訪，直至升入大學(xué)。對(duì)于殘留冠脈瘤即冠脈瘤發(fā)病1年后仍不消退者，升入初中后建議每2-5年行1次負(fù)荷ECG，并持續(xù)服用阿司匹林或其他抗血小板藥物治療。該類患兒病程第8周后不應(yīng)限制日?；顒?dòng)，

30、根據(jù)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果決定限制體力活動(dòng)與否。,隨訪,(3)巨大冠脈瘤或多個(gè)中等冠脈瘤。如無冠狀動(dòng)脈梗死者，應(yīng)長期服用阿司匹林[3-5mg／(kg·d)]+華法林抗凝治療，需終生隨訪，并須個(gè)體化隨訪。對(duì)巨大冠脈瘤者，應(yīng)限制日?；顒?dòng)，禁止體育活動(dòng)。至少每6個(gè)月復(fù)查1次ECG，每年復(fù)查1次2-DE和胸部x光平片和負(fù)荷ECG。若心臟負(fù)荷試驗(yàn)或2-DE檢查提示冠狀動(dòng)脈狹窄，則需冠狀動(dòng)脈造影確診。這類巨大冠脈瘤難以自然消退，如有心臟缺血表現(xiàn)，應(yīng)