2014執(zhí)藥--藥物化學

1、藥學專業(yè)知識二藥物化學,陳愛民,2014年執(zhí)業(yè)藥師培訓----強化班,,,2014版大綱,1.各類藥物分類、結構類型、作用機制、構效關系和代謝特點2.代表藥物的化學結構、理化性質及穩(wěn)定性3.一些重要的藥物在體內外相互作用的化學變化及對生物活性的影響。4.手性藥物的立體化學結構、構型和生物特點5.生產過程中可能引入的雜質6.特殊管理的藥品結構和用途,常考的內容,1.識別結構（最近兩年的考試趨勢）2.結構分類（藥物的歸類）

2、3.結構特點（具有什么基團，考得多）4.理化性質（溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性 等）5.臨床用途及作用特點6.作用機制（典型的酶、受體、離子通道等）7.體內代謝（代謝失活還是活化、毒性是否與代謝有關等）8.立體化學（手性引起的旋光性）,考試題型標準化客觀題：16題單選 16分32題配伍題 16分8題多項選擇題 8分共

3、計56題，40分。,一、酸堿性1、顯堿性的結構分子中往往含堿性取代基，如：NH2 , RNH ,含N 的雜環(huán)等（注：四氮唑、嘌呤及酰亞胺特殊情況）。2、顯酸性的結構分子中往往含酸性取代基，如：COOH、酚羥基、烯醇、酰亞胺、與強吸電子基有關的H 等。二、水溶性及脂溶性 -OH、 -CH3、苯環(huán),,三、空間位阻與性質關系四、伯、仲、叔、季胺 -NH2、=NH

4、、≡N、 ≡N+ 、,四、常見的雜環(huán)母核——五元雜環(huán),常見的雜環(huán)母核——六元雜環(huán),第一章 抗生素,按結構類型主要分4類　　1、β-內酰胺類　　2、大環(huán)內酯類　　 3、氨基糖苷類　　4、四環(huán)素類作用機制分4類　　1、抑制細菌細胞壁的合成：β-內酰胺類　　2、與細胞膜相互作用：多粘菌素　　3、干擾蛋白質的合成：大環(huán)內酯、氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素　　4、抑制核酸的轉錄和復制：利福霉素,1、β-內酰胺類,結構與性質（

5、1）含四元β-內酰胺環(huán)，與另一個含硫雜環(huán)環(huán)拼合 （青霉素類、頭孢菌素類）（2） 2位含有羧基，可成鹽，提高穩(wěn)定性（3）兩類均有可與酰基取代形成酰胺的伯氨基?！　∏嗝顾仡愂?氨基青霉烷酸（6-APA）， 頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）。 ?。?）酰胺基側鏈的引入，可調節(jié)抗菌譜、作用強度和 理化性質。（5）頭孢菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活

6、 性，改變藥代動力學性質（6）都具有旋光性，　　青霉素：2S、5R、6R　　頭孢霉素：6R、7R,青霉素性質：1、4元環(huán)并5元環(huán)，張力大，易斷鍵2、酸液中C=O進攻使之重排：青霉二酸后分解成青霉醛和青霉胺3、堿液中受堿性化合物進攻斷鍵，分子重排4、半衰期：0.5h,3位可成鹽或成酯延長作用時間。4、過敏源：青霉噻唑高聚物,結構改造的目的1.改善藥物的吸收性能 2.延長藥物的作用時間 3.

7、增加藥物對特定部位作用的選擇性 4.降低藥物的毒副作用 5.提高藥物的穩(wěn)定性 6.改善藥物的溶解性能 7.消除不適宜的制劑性質,,酯化和酰胺化成鹽　　成環(huán)和開環(huán),頭孢菌素,,總結：1代：3位一般為-CH32代：3位多改變如-Cl 、氨基甲酸酯3代：7位 肟基團、苯環(huán)---氨基噻唑4代：3位：正電荷季胺基團。,A: B:C:

8、 D:E:1.C-3位氯原子，親脂性強，吸收好的藥物是C-3位有酸性較強的雜環(huán)，可通過血腦屏障，用于腦部感染治療的藥物是C-3位含有季胺基團，能迅速穿透細菌細胞壁的藥物是C-3位含有氨基甲酸酯基團的藥物是,（2013）,三、非經典β-內酰胺酶抑制劑按結構分：1、氧青霉烷類:克拉維酸2、青霉烷砜類：舒巴坦鈉

9、 他唑巴坦,3. 碳青霉烯類,,,,,,,,,,,,美羅培南,單環(huán)β-內酰胺類　　氨曲南1.第一個全合成的單環(huán)β-內酰胺抗生素2.2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性 3.N上連有強吸電子磺酸基，使環(huán)更穩(wěn)定4.副作用小，不發(fā)生交叉過敏,第二節(jié)　大環(huán)內酯類抗生素（一）紅霉素1、結構特點14元大環(huán)，環(huán)內無雙鍵偶數碳上共有6個甲基，C-13為乙基C-3/5/6/11/12有5個羥基C-9=OC-3連有紅霉糖C-5

10、連有去氧氨基糖性質：堿性化合物，難溶于水 只能口服，酸中不穩(wěn)定，易分子內脫水（C6-OH,C9=O形成半縮酮與8位氫脫水）內酯堿水解，大環(huán)解開，無活性,,克拉霉素：C-6,第三節(jié)　氨基糖苷類抗生素（不考結構）結構特征：1、氨基糖與氨基醇形成苷2、多手性碳，有旋光性3、對腎、耳有毒性（兒童毒性更大）4.阿米卡星：手性：L-抗菌活性強，D-抗菌活性極弱 5.依替米星：我國自主研發(fā)的擁有自主知識產權的國家一類新藥　6

11、.慶大霉素：是混合物，三者抗菌活性和毒性相似，臨床用其硫酸鹽。廣譜抗菌,4、作用特點及毒性：　　①羥基、烯醇羥基、羰基與多種金屬螯合生成不溶性有色絡合物　　 鈣離子，鎂離子 黃色 鐵離子 紅色 鋁離子 黃色,第四節(jié)　四環(huán)素類抗生素,②.酸性條件下：

12、C6-OH與C5-H脫水成橙黃色 堿性條件下： C6-OH形成氧負離子向C11位進攻導致C環(huán)開環(huán)，生成內酯。-------- C6-OH 不穩(wěn)定因素------結構改造多西環(huán)素---去C6-OH 美他環(huán)素---去C6-OH ，甲基去氫成亞甲基米諾環(huán)素---C6位全脫，7位引入二甲氨基（目前活性最強的四環(huán)素類）,,2.下列藥物中哪個不具酸、堿兩性（2010） A.四環(huán)素B.諾氟沙星C.青霉素GD.多西環(huán)素E.

13、美他環(huán)素3.多西環(huán)素具有下列哪些特點 A.為酸、堿兩性藥物，其藥用制劑為鹽酸鹽B.抗菌譜范圍很窄C.為半合成的四環(huán)素類D.也可用于斑疹傷寒、霍亂的治療E.因6-位上除去羥基，在酸、堿性溶液中更不穩(wěn)定4.去除四環(huán)素的C-6位甲基和羥基后，使其對酸的穩(wěn)定性更強，得到高效、速效和長效的四環(huán)素類藥物是A.土霉素素 B.鹽酸四環(huán)素 C.鹽酸多西環(huán)素D.鹽酸美他環(huán)素 E.鹽酸米諾環(huán)素（20

14、11）,第二章　合成抗菌藥喹諾酮類抗菌藥,構效關系　?。?）A環(huán)是必需的藥效團　?。?）B環(huán)可以是苯（喹啉類）、吡啶（萘啶類）、嘧啶（吡啶嘧啶類）　?。?）1位的取代基是乙基或環(huán)丙基（后者活性強）　?。?）3位羧基和4位酮基基本藥效團　?。?）5位 氨基可提高吸收能力或組織分布（司帕沙星） （6）6位F取代,改善對細胞的通透性　　（7）7位引入雜環(huán),增強抗菌活性，哌嗪最好　　（8）8位以氟、甲氧基 或與1

15、位成環(huán)，增強活性　　8位氟有光毒性,3位手性碳左旋體是副作用最小的,,B環(huán)=苯 詞干：XX沙星諾氟沙星----1位乙基環(huán)丙沙星----1位環(huán)丙基司帕沙星----5位氨基+8位F（2F）加替沙星----8位甲氧基氧氟沙星----1位+8位含氧雜環(huán),性質：1.酸、堿兩性2.3,4位COOH和C=O極易和金屬離子如：Ca Mg等形成螯合物3,在室溫下相對穩(wěn)定，光照可分解，特別是哌嗪環(huán)代謝：,補充手性藥物的基本知識：

16、藥物分子的手性和手性藥物　　凡是連有4個不同的原子或基團的碳原子稱為手性碳原子，具手性原子的稱手性藥物當藥物分子結構中引入手性中心后，得到一對互為實物與鏡象的對映異構體（R構型、S構型）　　四個基本概念：1.構型：R、S（氨基酸、糖等習慣用D、L）；2.旋光性:（＋）右旋、（—）左旋、（±）消旋；　　手性藥物都具有旋光性：偏振光的振動面習慣稱為偏振面。用旋光儀測定，當平面偏振光通過手性藥物溶液后，偏振面的方向

17、就被旋轉了一個角度（左旋或右旋），稱為旋光性。3.一對對映體等量的混合物稱外消旋體；4.分子中有對稱面的稱內消旋體；　　對考試的要求：有手性中心的藥物，具有對映異構體，不同異構體的活性、代謝和毒性都有一定差異。,5.分子中含手性中心，左旋體活性大于右旋體的藥物是（2013年）A:磺胺甲惡唑 B:諾氟沙星 C:環(huán)丙沙星D:氧氟沙星 E:吡嗪酰胺6.（2012年）A:磺胺嘧啶

18、B:諾氟沙星 C:氧氟沙星D:司帕沙星 E:甲氧芐啶結構中含5位氨基，抗菌活性強，但有較強光毒性的藥物是結構中含有手性C原子，其左旋體活性較強的藥物是結構中含有1位乙基，主要用于泌尿道感染的藥物是結構中8位有F存在，可產生較強光毒性的藥物是（2011）,磺胺類藥物及抗菌增效劑構效關系：1.對氨基苯磺酰胺為必須結構，且必須處在對位2.芳胺如有取代基必須在體內還原成游離氨基才能起效3.磺酰胺上的N-單

19、取代能增加活性，雙取代無活性4.苯環(huán)被其他基團取代活性減低,復方新諾明：　　磺胺甲噁唑（5）＋ 甲氧芐啶（1）性質：酸、堿兩性,＋,7.下列藥物中哪些是二氫葉酸還原酶抑制劑A.鹽酸小檗堿B.甲氧芐啶C.磺胺甲噁唑 D.甲氨蝶呤E.氟尿嘧啶BD+乙胺嘧啶,第三章 抗結核藥 抗生素類 1.硫酸鏈霉素結構特點： ① 三個部分；鏈霉胍，鏈霉糖，N-甲基葡萄糖② 三個堿性中心，可以和各種酸成鹽,2.

20、利福平 大環(huán)內酰胺結構代謝物成橘紅色（有活性）酶誘導劑、食物干擾吸收，應空腹服藥 利福噴?。ù┩噶姡?利福布丁（吸收更迅速）,合成類抗結核藥,特點：排泄快，劑量大，和其他抗結核藥聯(lián)合使用,特點：水解生成吡嗪羧酸，降低環(huán)境 pH值 前藥,前藥：本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用 硬藥：具有發(fā)揮藥物作用所必需的結構特

21、征的化合物，該化合物在生物體內不發(fā)生代謝或轉化，可避免產生某些毒性代謝產物 軟藥：是指本身具有治療作用的藥物，在生物體內作用后常轉變成無活性和無毒性的 化合物,1.形成酯2.形成酰胺3.形成亞胺,8.下列藥物哪個是前體藥物，其代謝可產生活性？ （2012、2013）,（三）異煙肼結構：4-吡啶甲酰胺性質：①易溶于水　 ②肼基強還原性，可被氧化劑氧化 ③與重金屬離子絡合，形成有色的螯合物　　④與醛縮

22、合生成異煙腙 ⑤ 含酰肼結構　　在酸或堿存在下易水解　　生成異煙酸和肼 游離肼使毒性增大　　光、重金屬、溫度、pH等均加速水解代謝：,！,（四）鹽酸乙胺丁醇,兩個手性C 三個對應異構體 （對稱結構） 性質：右旋 > 左旋 200倍 作用機理 ：Cu 2+ 結合，干擾細菌RNA合成,9.抗結核藥物異煙肼結構中下列那個？（2013）10.通過抑制細菌DNA依賴的RNA聚合酶而發(fā)揮作

23、用，口服后尿液呈橘紅色的藥物是 （2012、2011）A:異煙肼B:乙胺丁醇C:吡嗪酰胺D:利福平E:對氨基水楊酸鈉11.在體內被水解成羧酸、抑制結核桿菌生長的藥物是在酸性條件下，與銅離子成紅色螯合物的藥物是在體內與Mg2+結合，產生抗結合作用的藥物是,第四章 抗真菌藥 唑類抗真菌藥一、分類：咪唑　　　　　　三氮唑,咪康唑----咪唑酮康唑----咪唑+哌嗪,氟康唑----三氮唑+2F伊曲康唑----三氮唑伏立

24、康唑----三氮唑+3F,12.下列含有三氮唑結構，臨床可口服給藥，用于治療深部真菌感染的藥物有 （12年）A.酮康唑 B.硝酸咪康唑 C.氟康唑 D.伏立康唑 E.伊曲康唑13.口服后可以通過血腦屏障進入腦脊液中的三氮唑類抗真菌藥是（13年）A.酮康唑 B.硝酸咪康唑 C.氟康唑 D.特比萘酚 E.制霉菌素,唑類抗真菌藥構效關系

25、 (了解） 1.含氮唑環(huán)是必需的，三唑活性更強2.氮唑環(huán)1位相連取代基3.Ar為苯環(huán)時，4位或2位有負電性取代基（鹵素）活性好4.R1、R2變化大，二氧戊環(huán)活性最好（酮康唑），毒性大，首選外用。R1為醇（氟康唑），深部首選5.有立體化學要求 (1R,2R立體活性),其他類 1.特比萘芬特點：廣譜治療淺表真菌感染 2.氟胞嘧啶,特點：胞嘧啶、5F　　與兩性霉素B合用，會抑制其排出， 需監(jiān)控血藥

26、濃度,第五章 抗病毒藥 核苷類 非開環(huán)核苷類藥物 開環(huán)核苷類（無糖環(huán)）齊多夫定,結構：3′-疊氮基 脲嘧啶　　第一個可抑制艾滋病病毒機制：抗逆轉錄酶， C5′-OH 磷酸化起效 性質：對光熱敏感，低溫避光保管代謝： 3′-氨基產物具有骨髓抑制毒性,司他夫定： 2’,3’雙鍵，骨髓抑制毒性低（脲嘧啶）拉米夫定 ：3’S，雙脫氧硫代（胞

27、嘧啶） 扎西他濱： 3’C、耐受性好（胞嘧啶）,開環(huán)核苷類（無糖環(huán)）阿昔洛韋 結構：鳥嘌呤，羥乙氧甲基 性質：1位N的H弱酸性，可溶NaOH成Na鹽，溶于水 作用特點：廣譜，抗皰疹首選 獨特的作用機制：只有在感染的細胞中被病毒的胸苷激酶在相應與C-5羥基的位置上磷酸化為三磷酸形式才能干擾病毒DNA合成的作用。,阿德福韋酯（前藥）伐昔洛韋：阿昔洛韋與纈氨酸成酯（前藥）更昔洛韋：比阿昔洛韋多一個羥甲基噴昔洛韋：更昔洛韋

28、電子等排而來O成C泛昔洛韋：噴昔洛韋的酯（前藥）2012年考題,非核苷類 ：不需要需轉變成三磷酸形式而發(fā)揮作用不單獨用與核苷類合用 奈韋拉平：僅可抑制HIV病毒逆轉錄酶，快速形成耐藥性依發(fā)韋倫：可非競爭性抑制HIV-1的逆轉錄酶。,蛋白酶抑制劑多肽衍生物：沙奎那韋、茚地那韋非肽類：奈非那韋,,,第四節(jié)　其他抗病毒藥1.利巴韋林 （非天然堿基）結構特點：呋喃核糖與三氮唑的苷2.金剛烷胺 結構特點：對

29、稱三環(huán)胺，氨基取代3.奧司他韋：乙酯性前藥 (達菲） 神經氨酸抑制劑4.膦甲酸鈉：無機焦磷酸鹽,,,,,,,,,,,,,A.阿昔洛韋 B.拉米夫定 C.依法韋侖D.奧司他韋 E.沙奎那韋14.高效、高選擇性的HI蛋白酶抑制劑是 具有神經氨酸酶抑制作用的抗流感病毒藥物是具有抗乙肝病毒作用的核苷類藥物是15.以下哪些與利巴韋林相符A.分子中有三氮唑

30、 B.廣譜的抗病毒藥物C.屬于非核苷類抗病毒藥D.分子中含有鳥嘌呤結構E.對艾滋病有特強療效,第六章　其他抗感染藥鹽酸小檗堿 結構：喹嗪，二氧戊烷性質：三種形式　　季銨堿式最穩(wěn)定，多以這種形式存在,親水性強，醇式和醛式難溶于水，遇酸部分轉變季銨堿式,克林霉素： 口服吸收好，不易被胃酸破壞 化學穩(wěn)定好，對光穩(wěn)定

31、 含有CL原子，又稱氯潔霉素 為林可霉素的半合成衍生物 可用于治療金黃色葡萄球菌骨髓炎磷霉素： 結構最小的抗生素,硝基咪唑類 甲硝唑 性質：（1）具芳香硝基化合物的反應 （加氫氧化鈉溫熱后顯紫色， 加稀鹽酸成酸性即變成黃色）　?。?/p>

32、2）含氮雜環(huán)，具有堿性，與三硝基酚生成黃色沉淀　?。?）硝基還原成氨基，具重氮化－偶合反應 代謝：兩個代謝產物均有活性,替硝唑：甲硝唑的羥基換為乙磺?；〈ǘ?口服吸收好，能進入各種體液奧硝唑：甲硝唑側鏈1位引入氯甲基取代（三代） 抗感染時間長 1位為手性C，左旋體有活性 右旋體產生精神毒性利萘唑胺：

33、多重耐藥的革蘭陽性菌感染 干擾蛋白質合成起始階段,鹽酸左旋咪唑 結構： 四氫咪唑并噻唑 免疫抑制劑 6位手性C阿苯達唑結構： 苯并咪唑，S側鏈 2歲以下兒童禁用甲苯達唑結構：苯并咪唑， 苯甲酰側鏈 ABC三中晶型,第十章　抗寄生蟲藥,抗血吸蟲病藥 　吡喹酮 結構：吡啶，異喹啉，4-酮

34、有二個手性中心（11C，5N)　　臨床用消旋體，左旋體療效高 廣譜抗血吸蟲藥,抗瘧藥 　　抗瘧藥的結構分類　　 一、喹啉醇類　　二、氨基喹啉類　　三、2,4-二氨基嘧啶類　　四、青蒿素類,一、喹啉醇類 奎寧：（1）喹啉和喹核堿環(huán)相連。兩個堿中心（2）四個手性碳，活性各不相同　　奎寧（3R,4S,8S, 9R）抗瘧藥　?。?）奎尼?。?R, 4S, 8R, 9S）又是鈉通道拮抗劑　?。?）大劑量，有

35、金雞鈉反應,氨基喹啉類 氯喹：結構：7-氯4氨基喹啉作用機制：　　插入瘧原蟲DNA雙螺旋之間，形成復合物，影響DNA復制性質：一個手性碳（4位），異構體的活性相同，但d-構型毒性低，臨床用外消旋體代謝：為N-去乙基氯喹，有活性 伯氨喹：伯胺，只能口服,2,4-二氨基嘧啶類 乙胺嘧啶 1.具弱堿性2.與碳酸鈉熾灼后，水溶液顯氯離子反應3.二氫葉酸還原酶抑制劑，雙重作用4.作用持久，維持一周5.毒性：葉酸缺

36、乏，亞葉酸鈣對抗,青蒿素類（天然產物來源）（一）青蒿素 結構：內酯倍半萜 過氧鍵 C-10位碳基性質：過氧鍵：強氧化性（KI I2） 內酯：易水解代謝：C-10位成羥基，雙氫青蒿素（活性更強）,,青蒿素結構改造均在C-10位，且活性均比青蒿素強 蒿甲醚，C-10位甲氧基，蒿乙醚，C-10位乙氧基，青蒿琥酯，C-10位琥珀酸酯化，（水溶

37、性）均代謝為雙氫青蒿素,16.下列哪種抗寄生蟲病藥兼有免疫調節(jié)劑作用A.阿苯達唑 B.甲苯達唑 C.左旋咪唑D.噻嘧啶 E.枸櫞酸哌嗪17. 青蒿素的結構和性質的說法，錯誤的是（12年）A.青蒿素結構中含過氧鍵，故遇碘化鉀淀粉變色B.青蒿素的內過氧結構是活性必須結構 C.青蒿素屬于倍半萜內酯化合物D.青蒿素為對天然產物半合成得到的抗瘧疾藥物E.青蒿素的C-10羰基還原得到二

38、氫青蒿素人具有抗瘧疾作用,第八章 抗腫瘤藥分類：按機制和來源分類1.烷化劑2.抗代謝藥物3.抗腫瘤天然藥物及半合成衍生物4.基于腫瘤生物學機制的藥物5.激素類藥物,烷化劑烷化劑又稱為生物烷化劑 藥物在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團的化合物，能與體內生物大分子，如DNA、RNA或某些酶類中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基等）發(fā)生共價結合，使它們喪失活性或使DNA分子斷裂，從而影響腫瘤細胞

39、的生長。1.氮芥類 2.亞硝基脲類3.乙撐亞胺類 4.磺酸酯及多元醇類,1.氮芥類β-氯乙胺化合物結構：烷基化部分：抗腫瘤活性基 載體部分：改善吸收、分布 提高穩(wěn)定性、活性 影響毒

40、性美法侖：結構： 烷基化部分： 氯氮芥 載體部分：L-苯丙氨酸性質：酸堿兩性，堿水中更易水解,環(huán)磷酰胺結構： 烷基化部分：氯氮芥 載體部分：環(huán)狀磷酰胺基性質：1.含有一個結晶水時為結晶狀態(tài) 2.磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱易分解特點：1.前藥，體外無效，進入體內在肝臟被氧化 2. 正常細胞中是酶促反應---無毒羧酸物癌細胞中代謝活化生成丙烯醛

41、+磷酰氮芥---去甲氮芥,,3.乙撐亞胺類脂肪氮芥轉變?yōu)橐覔蝸啺?氮雜環(huán)丙環(huán)）產生作用，故設計此類藥物,塞替派：前藥， 對酸不穩(wěn)定， 治療膀胱癌首選,4.磺酸酯類白消安：結構：丁二醇與甲磺酸的雙酯性質：堿條件下水解成丁二醇，在脫水成四氫呋喃作用:治療白血病 兩端烷基化。,五、金屬配合物類 （生殖器癌癥）1.不是烷化劑2.配合物進入腫瘤細

42、胞后水解成水合物，與DNA的兩個鳥嘌呤堿基絡合成一個封閉的五元螯合環(huán)，破壞了DNA的正常雙螺旋結構，使腫瘤細胞DNA復制停止,水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉化為反式?！　〔⑸捎卸镜牡途畚铮I毒性），但 在0.9%氯化鈉液中可轉化為順式，奧沙利鉑,18.環(huán)磷酰胺經體內代謝活化，在腫瘤組織中生成具有烷化劑作用的是A.4-羥基環(huán)磷酰胺B.4-酮基環(huán)磷酰胺C.羧基磷酰胺D.磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥E.醛基磷酰胺19.環(huán)磷酰胺

43、毒性較小的原因是A.在正常組織中，經酶代謝生成無毒代謝物B.烷化作用強，劑量小C.體內代謝快D.抗瘤譜廣E.注射給藥,20.以下哪些藥物是前藥A.塞替派B.卡莫氟C.環(huán)磷酰胺D.甲磺酸伊馬替尼E.卡莫司汀21.下列哪些敘述與氮芥類抗腫瘤藥相符A.分子中有烷基化部分和載體部分B.選擇性差，毒性大C.改變載體部分，可以提高藥物選擇性D.為細胞毒類藥物E.卡莫司汀、白消安、氟尿嘧啶均屬此類,二、抗代謝藥物通過

44、抑制腫瘤細胞DNA合成所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代謝途徑以達到抗腫瘤目的。1.嘧啶類抗代謝物5-氟尿嘧啶結構：5-F-嘧啶二酮性質：空氣和水中穩(wěn)定代謝：強堿中加成、消除、開環(huán)作用：治療實體腫瘤的首選藥去氧氟尿苷（氟鐵龍）： 5-氟尿嘧啶前藥卡莫氟： 5-氟尿嘧啶前藥,鹽酸阿糖胞苷非急性淋巴細胞白血病首選藥物生成3-磷酸核苷酸產生活性吉西他濱：糖2位雙F取代，磷酸化起作用，非前藥,卡培他濱

45、考點：1.看是胞嘧啶核苷的衍生物，實際是 氟尿嘧啶的前體藥物 2.比氟尿嘧啶的療效與毒性高,小結：去氧氟尿苷、卡莫氟 、卡培他濱 均是 氟尿嘧啶的前藥,2.嘌呤類抗代謝物（急性白血?。€嘌呤結構：嘌呤環(huán)，6巰基氟達拉賓：阿糖胞苷2-氟代衍生物3.葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤（FH2還原酶）結構：蝶呤酸和谷氨酸

46、 形成的酰胺性質：酸條件下酰胺水解雷替曲塞：新一代胸苷酸合酶抑制劑培美曲塞：多靶點抑制作用（4 種酶）,三、天然藥物類抗腫瘤藥物,三、天然藥物類抗腫瘤藥物 2.喜樹堿類：伊立替康 前藥 溶于水 作用于DNA拓撲異構酶Ⅰ3.鬼臼生物堿：依托泊苷酯 前藥 作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ 4.長春堿類：吲哚環(huán)內酯生物堿5.紫杉烷類：

47、唯一的可以抑制所形成微管解聚的一類藥物（機制：抗有絲分裂） 多西他賽：水溶性比紫杉醇好,四.基于腫瘤生物學機制的藥物1.甲磺酸伊馬替尼2.吉非替尼3.厄洛替尼酪氨酸激酶抑制劑 考點：XX替尼,五、激素類代謝產物有活性,22.分子中含有嘧啶結構的抗腫瘤藥有 (13年）A:吉西他濱 B:卡莫氟C:卡培他濱

48、 D:巰嘌呤E:氟達拉濱,A:氟達拉濱 B:卡莫司汀 C:順鉑D:環(huán)磷酰胺 E:培美曲塞23.通過抑制胸苷酸合酶，FH2還原酶等多靶點酶，發(fā)揮抗腫瘤作用的藥物： 為阿糖胞苷衍生物，在體內生成三磷酸酯形式，發(fā)揮抗腫瘤作用的藥物： 結構中含有亞硝基脲，易通過血腦屏障，用于腦瘤治療藥物是：A:喜樹堿 B:氟尿嘧啶 C:環(huán)磷酰胺D:伊立替康

49、 E:依托泊苷24.作用于DNA拓補異構酶Ⅰ的天然來源的藥物是 作用于DNA拓補異構酶Ⅱ的半合成藥物是 對喜樹堿進行結構修飾得到的水溶性前藥是,第九章 鎮(zhèn)靜催眠及焦慮藥1.苯二氮卓類 地西泮：結構：苯并二氮卓 7-Cl,5-苯性質：具有1,2位酰胺和4,5位亞胺1.水解開環(huán)在1,2 和4,5平行進行2. 4,5開環(huán)是可逆的，在體溫和酸條件開環(huán)，中性時又從新環(huán)合，不影響生物

50、利用度,,,代謝：活性代謝物：N1去-CH3 C3-OH化有活性的代謝過程是苯并二氮卓類共性引入C-3手性中心，右旋>左旋,,奧沙西泮,艾司唑侖：結構：1,2位并環(huán)拼入三氮唑優(yōu)勢：1.1,2位不易水解，原4,5位水解后可以 環(huán)合，增加生物利用度 2.引入三氮

51、唑增強了與受體親和力和代謝穩(wěn)定性，增加藥物活性。阿普唑侖：艾司唑侖+-CH3三唑侖(精1類）:阿普唑侖+Cl,二、非苯二氮卓類 唑吡坦 ：咪唑并吡啶，弱堿親脂性佐匹克?。哼量┩橥?，手性C—艾司佐匹克隆扎來普隆：吡唑并嘧啶環(huán)（生物利用度30%）丁螺環(huán)酮：臨床療效為其活性代謝物6-羥基丁螺環(huán)酮,第十章 抗癲癇藥 一、巴比妥類苯巴比妥結構：丙二酰脲性質：難溶于水， 互變異構形成內酰亞胺 可看

52、成烯醇顯酸性 鈉鹽堿性，接觸酸性藥物和CO2析出苯巴比妥 環(huán)酰脲在堿條件下開環(huán)水解排泄速度：酸性尿中解離少排泄慢，可調節(jié)PH,,代謝：（巴比妥類共同特點）1.5位取代基氧化，失去活性，2.酰脲開環(huán)水解失活3.N上脫烷基構效關系：1.C-5上的兩個取代基C數總和在4-8之間，大于9出現驚厥2.N原子上引入甲基，增加脂溶性，起效快3.2位O以生物電子等排體S取代，解離度增大，易

53、透過血腦屏障,巴比妥同型物苯妥英鈉 結構：乙內酰脲， 5二苯基性質：苯妥英酸性 酰胺易水解代謝：苯環(huán)氧化與葡萄糖醛酸結合相互作用：CYP450酶抑制劑作用，TDM,,,,,,乙琥胺,磷苯妥英:水溶性苯妥因的前藥撲米酮：結構：苯巴比妥2位C=O沒有 代謝成苯巴比妥（不是前藥）,三、二苯并氮卓類 卡馬西平 結構：二苯并氮卓甲酰胺性質：光照，雙鍵斷鍵代謝

54、：CBZ—10,11環(huán)氧CBZ —10, 11-二OHCBZ,,脂肪酸類丙戊酸鈉（抑制GABA代謝）代謝：2烯丙戊酸、4烯丙戊酸GABA類似物加巴噴丁GABA環(huán)狀衍生物，高脂溶性誘導大腦釋放GABA體內不代謝神經性頭疼氨己烯酸：GABA類似物托吡酯：為GABA再攝取抑制劑,第十一章 抗精神失常藥一抗精神分裂癥藥1.吩噻嗪類氯丙嗪結構：噻嗪環(huán)（5S,10N）2氯,10丙氨基性

55、質：易被氧化，空氣中放置成紅色注射液加抗氧 劑 （共性） 光毒化反應：吩噻嗪類特有的毒副反應 避免日光照射 （共性） 代謝：1.S和苯環(huán)的氧化均無活性 2.側鏈脫N-烷基及雙脫有活性,,,氟奮乃近：奮乃靜Cl----CF3 代謝有活性 羥乙基哌嗪羥基成酯為前藥：

56、 （延長作用時間）,羥乙基哌嗪,,2.硫雜蒽類氯普噻噸結構:吩噻嗪環(huán)上10N被C取代 側鏈與C雙鍵相連，光照和堿性條件下發(fā)生雙鍵水解活性：順式>反式 順式與多巴胺受體的構象能部分重疊而有利于與受體的相互作用。 3.丁酰苯類氟哌啶醇：對光敏感、代謝產物有活性4.苯酰胺類：舒必利：手性C， 左旋活性強 椎體外系副作用小,5.二苯二氮卓類及其衍生物 9個藥氯氮平結構：二苯并二氮卓,

57、11位甲基哌嗪代謝：產物無活性洛沙平結構：氯氮平5位N被O取代代謝：脫甲基代謝產物為阿莫沙平（有活性） 阿莫沙平代謝產物也有活性,非經典型抗精神病藥利培酮口服完全吸收錐體外系副作用?。í毺刂帲┐x產物為帕利哌酮---活性代謝物，半衰期長硫利達嗪：腸壁進行重要的首過效應， 代謝產物為美索達嗪、甲磺達嗪，均有活性,抗抑郁藥（13個藥）三環(huán)類丙米嗪代

58、謝：N-去甲基----地昔帕明多塞平氧的引入使三環(huán)不對稱導致兩個幾何體E/Z=85/15=NE/5-HT異構體混合物Z 型代謝更有意義鹽酸阿米替林 　代謝：首過效應，代謝物去甲替林有活性 代謝產物與原藥活性相同但毒性不同,5-HT重攝取抑制劑氟西汀考點：1個手性C，S是R的100倍活性，R又是長效抑 制劑，顧臨床應用消旋體代

59、謝：N-去甲基氟西汀有活性氟伏沙明：引入-CF3具有親和性和選擇性 光照異構化，藥理作用失去 既無興奮鎮(zhèn)靜又無抗膽堿組胺作用舍曲林考點：2個手性C，S-(+)-活性最強,文拉法辛：過量致死，逐步停藥 代謝產物：去甲文法拉辛有活性帕羅西?。簝蓚€手性中心 3S,4R 選擇性抑制中

60、樞神經5-HT的再吸收 15歲以下禁用新發(fā)展的抗抑郁藥 考點：機制與藥物的對應度洛西?。?-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑 米氮平：去甲腎上腺素能和特異的5-羥色胺能抗抑郁藥，1個手性C,抗抑郁藥按作用機制分成四類1、去甲腎上腺素重攝取抑制劑類抗抑郁藥：阿米替林、多塞平、丙咪嗪2、單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺3、5－羥色胺重攝取抑制劑：氟伏沙明、文拉法辛、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀等

61、4、新發(fā)現的抗抑郁藥：度洛西?。p重抑制）、米氯平,氯氮平----無活性洛沙平---阿莫沙平—有活性利培酮---帕利酮酸---有活性硫利達嗪---美索達嗪、甲磺達嗪丙米嗪----地昔帕明阿米替林---去甲替林氟西汀--- N-去甲基氟西汀文拉法辛---去甲文法拉辛,第十二章 神經退行性疾病治療藥,一、酰胺類中樞興奮藥吡拉西坦、奧拉西坦GABA衍生物，促進Ach合成二、AChE抑制劑天然：石杉甲酯非天然：多萘

62、哌齊氫溴酸加蘭他敏：4個環(huán),三、N-甲基-D-谷氨酸受體拮抗劑（NMDA）神經保護劑：鹽酸美金剛四、其他長春西?。耗X血管擴張藥，抑制磷酸二酯酶 代謝產物 阿撲長春胺酸 活性高倍他司?。涸黾幽X血流量,25.關于抗抑郁藥氟西汀性質的說法，正確的是（13年）A:氟西汀為三環(huán)類抗抑郁藥物B:氟西汀為選擇性的中樞5-HT重攝取抑制劑C:氟西汀體內代謝產物無抗抑郁活性D:氟西汀口服吸收較差，

63、生物利用度低E:氟西汀結構中不具有手性中性,第十三章 鎮(zhèn)痛藥藥物大部分的副作用是成癮性、麻醉、呼吸抑制，屬于特殊藥物管理作用機制：興奮中樞a片受體，其中u受體激動成癮性大（所有合成類）, k基本無成癮性,嗎啡結構：5個環(huán)稠和 5個手性C(5R,6S,9R,13S,14R) 左旋有活性性質：1.弱兩性,3位OH，17位N-甲基叔胺2,光照被空氣氧化3.

64、酸性，分子內脫水重排4.特有顯色反應甲醛硫酸反應----紫色鉬硫酸反應----紫色---藍綠色,,構效關系：1、酚羥基為活性必需，醚化，?；够钚耘c成癮性都下降；2、N是鎮(zhèn)痛活性的關鍵，可被不同取代基取代，從激動轉為拮抗；3、7.8位雙鍵打開，活性與成癮性都增加；4、6位羥基的任何變化，活性與成癮性都增加。,半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結構改造部位（3、6、7、17N）鹽酸羥考酮：3-CH3，6=O，7位雙鍵氫化

65、 純激動劑（17N-CH3）鹽酸納洛酮：17N-烯丙基 純拮抗劑,合成鎮(zhèn)痛藥 天然產物簡化 1.去氧橋 嗎啡喃類 布托啡諾2.去C環(huán) 苯嗎喃類 （不考）3.去B環(huán) 哌啶類 哌替啶 XX太尼4.去D環(huán) 氨基酮類 美沙酮,合成鎮(zhèn)痛藥 鹽酸哌替啶嗎啡結構中僅保留A和D環(huán) 結構：

66、哌啶甲酸乙酯性質：酯鍵所處位置空間位阻大。代謝：N-脫甲基，(無活性）,,美沙酮　 ① 化學性質：水溶性，不穩(wěn)定，光照變質　?、?6位手性碳，左旋活性＞右旋，用消旋體 　?、?代謝與作用特點： 1 ）代謝產物N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥基化、 羰基還原，都有鎮(zhèn)痛活性，作用時間長　　2）成癮小，可替代療法戒毒,,,,1）一個堿性中心，在生理pH條件下，電離成陽離

67、子，與受體陰離子 結合　　2）具有苯環(huán)，與受體平坦區(qū) 結合　　3）烴基部分 （ 嗎啡 C15-C16 ）凸出于平面，正好與受體凹槽 相適應　　藥效團：苯基和哌啶環(huán),26.具有激動/拮抗雙重作用的鎮(zhèn)痛藥是 4-苯基哌替啶類鎮(zhèn)痛藥 氨基酮類鎮(zhèn)痛藥A:嗎啡 B:哌替啶C:美沙酮D:,第十四章 影響膽堿受體藥興奮藥ACh 1.生物堿，咪唑環(huán)N-

68、1和N-3顯堿性2.遇光易變質3.兩個手性中心，右旋體 氯貝膽堿1.季胺類化合物,極易溶于水2.1個手性C S>R,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明結構：季胺離子、芳環(huán)、氨基甲酸酯性質：口服吸收少、治療重癥肌無力膽堿酯酶復活劑碘解磷定 吡啶甲醛肟季胺鹽,M-R拮抗劑 硫酸阿托品結構特征：①莨菪醇和莨菪酸成酯，又稱莨菪堿②莨菪醇有3個手性碳，但C1、C3、C5