諾雷得晚期乳

1、諾雷得在復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的絕經(jīng)前ER+晚期乳腺癌中的應用,演講姓名演講時間演講地點,內(nèi)容提要,卵巢去勢 藥物去勢(諾雷得)與手術去勢的比較 諾雷得聯(lián)合他莫昔芬 諾雷得聯(lián)合AI,內(nèi)容提要,卵巢去勢,卵巢去勢在復發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌的發(fā)展,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NCCN指南對卵巢切除/抑制在絕經(jīng)前ABC患者的推薦,復發(fā)或I

2、V期乳腺癌的治療ER和/或PR+；HER-2低表達或過表達,卵巢切除/抑制，再按絕經(jīng)后給予內(nèi)分泌治療,卵巢切除/抑制，再按絕經(jīng)后給予內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療,NCCN腫瘤學臨床實踐指南中文版2008年第一版,ABC=Advanced Breast Cancer,內(nèi)容提要,藥物去勢(諾雷得)與手術去勢的比較,諾雷得的作用機制,諾雷得給藥后的短期效應：LH的過度分泌 (A),諾雷得長時間給藥的效應：LH的分泌下調(diào) (B),諾雷得的作用機制

3、,Furr BJA, Hormone Res 1989; 32 (S1):86–92.,FSH=卵泡刺激素；E2=雌二醇,諾雷得3.6mg/d后血漿、雌二醇濃度變化,West CP et al, Clin Endocrinol 1987; 26:213–220.,Multicenter Randomized Clinical Trial of Goserelin Versus Surgical Ovariectomy in Premen

4、opausal Patients With Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: An Intergroup Study,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究設計,既往未針對轉(zhuǎn)移灶接受化療或激素治療，可根據(jù)醫(yī)生推薦接受他莫昔芬≤3個月但入組前必須停止既往可輔助化療或輔助他莫昔芬治

5、療，但復發(fā)必須出現(xiàn)在他莫昔芬治療完成后6個月以上存在威脅生命的腦、肝、肺轉(zhuǎn)移且預計化療將有效的患者不能入組,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究設計,主要終點無失敗生存 (FFS)自隨機到首次出現(xiàn)進展、死亡或脫組的患者總生存 (OS)研究假設：諾雷得與卵巢切除術治療后的生存期相當或略遜但耐受性良好即為研究成功次要終點

6、緩解率毒性,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,FFS=Failure Free Survival; OS=Overall Survival,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究基線特征,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究結(jié)果 – 緩解情況,Taylor CW

7、 et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究結(jié)果 – FFS,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,諾雷得組：6個月卵巢切除組：4個月FFSHR=0.7395%CI: 0.51-1.04,FFS=Failure Free Survival,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究結(jié)果 –

8、 OS,FFS=Failure Free Survival,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,諾雷得組：37個月卵巢切除組：33個月OSHR=0.8095%CI: 0.53-1.20,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究結(jié)果,諾雷得治療后患者達到絕經(jīng)后狀態(tài),Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,FSH

9、=促卵泡成熟激素; LH=促黃體生成激素,,,,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究結(jié)果 – 不良反應,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,發(fā)生率≥5%的1-2度不良反應,諾雷得 vs. 卵巢切除多中心、隨機臨床研究結(jié)果 – 研究結(jié)論,諾雷得與卵巢切除的FFS和OS相似諾雷得安全性和耐受性良好,Taylor CW et al, J Clin Oncol 1998;

10、 16:994-999.,Goserelin, a Depot Gonadotrophin-Releasing Hormone Agonist in the Treatment of Premenopausal Patients With Metastatic Breast Cancer,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,諾雷得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究設計,Kaufm

11、ann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,入組標準組織學證實的乳腺癌可測量病灶生存預期≥3個月書面知情同意,排除標準任何時間接受過對晚期疾病的姑息性治療過去6個月內(nèi)接受化療過去2個月內(nèi)接受內(nèi)分泌治療出現(xiàn)繼發(fā)侵襲性腫瘤或腦轉(zhuǎn)移懷孕或絕經(jīng)后狀態(tài),諾雷得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌基線特征,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-111

12、9.,DFI=Disease Free Interval,諾雷得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌指標,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,24周治療期間的A=LHB=FSHC=雌激素水平,FSH=卵泡刺激素 LH=黃體生成素,諾雷得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床療效,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,諾雷

13、得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床療效,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,緩解率與ER狀態(tài),諾雷得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌不良反應,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,諾雷得單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究總結(jié),諾雷得一線治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者能有效去勢，并且腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間均與手術可比，不良反應更少

14、使用諾雷得可避免精神性創(chuàng)傷以及因手術去勢而引起的手術并發(fā)癥更多的研究應探討諾雷得聯(lián)合其他藥物是否能作為取代手術的方法,Kaufmann M et al, J Clin Oncol 1989; 7:113-1119.,內(nèi)容提要,諾雷得聯(lián)合他莫昔芬,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的原理,Klijn JGM et al, JNCI 2000; 92:903-911.,*LHRH類似物為布舍瑞林,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬在絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期乳腺

15、癌患者的療效,Klijn JGM et al, JNCI 2000; 92:903-911.,*p<0.05, vs. 他莫昔芬或LHRH類似物；LHRH類似物為布舍瑞林,Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Bre

16、ast Cancer: A Meta-Analysisof Four Randomized Trials,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,DFI=Disease Free Interval,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,Klijn

17、JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,DFI=Disease Free Interval,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,總生存期,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,LHRH單藥組：5.4月

18、LHRH單藥+他莫昔芬組：8.7月HR=0.7895%CI: 0.63-0.96; p=0.02,,,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,激素狀態(tài)、DFI與總生存期的關系,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,激素狀態(tài),DFI,DFI=Disease Free Interval,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,PFS,Klijn JGM et al, J Clin O

19、ncol 2001; 19:343-353.,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,激素狀態(tài)與PFS的關系,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析,客觀緩解率,激素狀態(tài)與PFS的關系,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的薈萃分析研究結(jié)論,適合內(nèi)分泌治療的絕

20、經(jīng)前晚期乳腺癌婦女，可以考慮給予LHRH類似物聯(lián)合他莫昔芬的治療方案顯著延長總生存期：死亡風險降低22% (p=0.02)顯著延長PFS：進展風險降低30% (p=0.003)顯著提高緩解率：39% vs. 30% (p=0.03)獲益更為明顯的患者激素受體陽性DFI<2年,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,DFI=Disease Free Interval

21、,內(nèi)容提要,諾雷得聯(lián)合AI,諾雷得聯(lián)合AI的臨床研究或經(jīng)驗報告,* 為對照研究，對照組為諾雷得+他莫昔芬 (n=58),諾雷得聯(lián)合AI的原理,ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黃體生成素LHRH=黃體生成素釋放激素,諾雷得±阿那曲唑?qū)Υ萍に厮降挠绊?Soysal S et al, Hum Repro 2004; 19:160-167.,Clinical and endocrine data for

22、goserelin plus anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancer,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療晚期乳腺癌臨床研究設計,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,* 晚期乳腺癌,中位年齡

23、：44歲 (32-52歲)局部晚期3例；轉(zhuǎn)移性13例既往均接受過諾雷得和他莫昔芬治療中位緩解時間：52.5月 (27-59月)中位穩(wěn)定時間：23月 (10-84月)ER+陽性：14例；ER-：1例；ER未知：1例,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療晚期乳腺癌血清雌激素水平的改變,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療晚期乳腺癌血清FSH水平的改變,FSH=卵泡刺激

24、素,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療晚期乳腺癌血清LH水平的改變,LH=黃體生成素,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療晚期乳腺癌臨床療效,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療晚期乳腺癌研究結(jié)論,盡管入組患者較少，但本研

25、究是迄今第一項諾雷得聯(lián)合阿那曲唑二線治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者的臨床研究這些既往接受諾雷得聯(lián)合他莫昔芬治療的患者，在給予諾雷得聯(lián)合阿那曲唑后的內(nèi)分泌指標的改變引人關注諾雷得聯(lián)合阿那曲唑帶來明顯的臨床獲益，尤其是持續(xù)時間諾雷得聯(lián)合阿那曲唑是二線治療的重要選擇，需要更大樣本量、更長隨訪時間的研究進一步評估,Forward DP et al, BJC 2004; 90:590-594.,Goserelin plus anastrozole

26、 in the treatment of premenopausal hormone receptor positive, recurrent or metastatic breast cancer,Carlson R et al, ASCO 2007 tracking No. 07-AB-34334-ASCO.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑一線治療晚期乳腺癌II期研究設計,入組為絕經(jīng)前可測量病灶的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 入組35例，排除3例

27、，參與評估32例ER+ 和/或 PgR+既往未接受AI或LHRH類似物/拮抗劑治療過去6個月內(nèi)未接受輔助化療ECOG PS 0-2足夠器官功能書面簽署知情同意,Carlson R et al, ASCO 2007 tracking No. 07-AB-34334-ASCO.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑一線治療晚期乳腺癌II期研究的患者特征,Carlson R et al, ASCO 2007 tracking No. 07-AB-

28、34334-ASCO.,SERM=選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑一線治療晚期乳腺癌II期研究的臨床療效,中位TTP：8個月 (2-63個月)中位OS：26個月 (11-63+個月)3度體重減輕：1例；其余不良反應均為1-2度,Carlson R et al, ASCO 2007 tracking No. 07-AB-34334-ASCO.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑一線治療晚期乳腺癌 II期研究的內(nèi)分泌指標,平均血清雌二醇水

29、平 (pg/mL),可測量雌激素水平患者：30/31，中位56pg/mL (10-273pg/mL),Carlson R et al, ASCO 2007 tracking No. 07-AB-34334-ASCO.,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑一線治療晚期乳腺癌 II期研究的研究結(jié)論,諾雷得聯(lián)合阿那曲唑一線治療激素受體陽性的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有較好的療效且可耐受,Carlson R et al, ASCO 2007 tracking

30、No. 07-AB-34334-ASCO.,A randomized trial of goserelin (Zoladex?) + tamoxifen versus goserelin + anastrozole (Arimidex?) in pre/perimenopausal patients with hormone dependent advanced breast cancer,Milla-Santos A et al, S

31、32.,諾雷得+阿那曲唑 vs. 諾雷得+他莫昔芬治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期ABC患者的研究設計,諾雷得劑量：3.6mg/月；阿那曲唑劑量：1mg/d p.o.,Milla-Santos A et al, S32.,諾雷得+阿那曲唑 vs. 諾雷得+他莫昔芬治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期ABC患者的研究結(jié)果,緩解率 (%),OR=0.28195%CI: 0.124-0.635P=0.0023,Milla-Santos A et al, S32.

32、,臨床獲益持續(xù)時間諾雷得+阿那曲唑 18.9月 vs. 諾雷得+他莫昔芬 14.3月,諾雷得+阿那曲唑 vs. 諾雷得+他莫昔芬治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期ABC患者的研究結(jié)果,OS (月),HR=0.41395%CI: 0.279-0.611P=0.0001,Milla-Santos A et al, S32.,兩組不良反應發(fā)生率均較低,諾雷得+阿那曲唑 vs. 諾雷得+他莫昔芬治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期ABC患者的研究結(jié)論,諾雷得聯(lián)合阿

33、那曲唑一線治療絕經(jīng)期/圍絕經(jīng)期激素受體陽性晚期乳腺癌婦女有效且耐受性良好諾雷得聯(lián)合阿那曲唑是一線治療的理想選擇,Milla-Santos A et al, S32.,ZoladexTM+ArimidexTM in the treatment of premenopausal patients with advanced breast cancer諾雷得聯(lián)合瑞寧得治療絕經(jīng)前復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究(來自中國的數(shù)據(jù)),張志強等，癌

34、癥進展雜志 2004; 2(2):127-130.,中國諾雷得聯(lián)合瑞寧得治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究設計,入組標準病理學證實為乳腺癌可測量/評估病灶ER+ 和/或PR+或不明絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期,張志強等，癌癥進展雜志 2004; 2(2):127-130.,中國諾雷得聯(lián)合瑞寧得治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究結(jié)果,CB=CR+PR+SD≥6個月,張志強等，癌癥進展雜志 2004; 2(2):127-130.,激素水平與療效間無明顯相關

35、性,全組均未見>II度不良反應其中骨痛3例；陰道出血、乏力、皮膚潮紅各1例,中國諾雷得聯(lián)合瑞寧得治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究結(jié)論,這一方案并沒有因為兩藥聯(lián)合應用而增加其毒副作用，因此，我們贊成Milla-Santos的意見，可以推薦其作為激素依賴型晚期乳腺癌絕經(jīng)前患者的一線治療方案,張志強等，癌癥進展雜志 2004; 2(2):127-130.,諾雷得在復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的絕經(jīng)前ER+晚期乳腺癌中的應用總結(jié),,,,,,,,,,,N

36、CCN指南推薦的晚期乳腺癌的治療,內(nèi)分泌治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者如腫瘤為ER和/或PR陽性，有指征開始內(nèi)分泌治療。有適應癥的還包括激素受體陰性或激素受體陽性但對之前激素治療耐藥、只有骨和軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者最近的證據(jù)顯示，對于接受過抗雌激素治療以及抗雄激素治療后1年以內(nèi)的絕經(jīng)后患者，選擇性AI是針對復發(fā)乳腺癌首選的一線治療對于接受抗雌激素治療且距既往的抗雌激素治療在1年以內(nèi)的絕經(jīng)后患者，首選的二線治療方案是通過外科

37、或放療方法施行卵巢抑制/切除，或應用LHRH類似物，聯(lián)合內(nèi)分泌治療對于從未接受過抗雌激素治療的絕經(jīng)前患者，首選抗雌激素藥物聯(lián)合或不聯(lián)合LHRH類似物/卵巢切除作為起始治療,NCCN腫瘤學臨床實踐指南中文版2008年第一版,總結(jié)一,為保證患者的生活質(zhì)量，在乳腺癌發(fā)生初始轉(zhuǎn)移時，應盡量使用內(nèi)分泌治療化療用于需要誘導腫瘤快速縮小、并在適當時候轉(zhuǎn)換內(nèi)分泌治療維持腫瘤控制內(nèi)分泌治療能起到姑息療效，推遲需要化療的時間在適合疾病狀態(tài)下，可以序