甲狀腺相關(guān)性眼病

1、甲狀腺相關(guān)性眼病,,病例摘要,男性，63歲，2016-8-24住院主訴：眼脹、復(fù)視1個月 現(xiàn)病史：1月前出現(xiàn)雙眼發(fā)脹伴眼瞼腫脹、左眼復(fù)視、視力下降，無眼球疼痛、紅腫、流淚、活動障礙等，無怕熱、多汗、心悸、手抖、易饑、大便次數(shù)增多、消瘦等不適，先就診外院眼科未見異常，后內(nèi)分泌科查TSH<0.01uIU/ml,FT3、FT4、TT3、TT4均高，TRab陽性，予賽治15mg/日。飲食睡眠可、大便2次/日，偶有不成形，體重未見明顯變

2、化,,病例摘要,既往高血壓病史5年、高脂血癥病史5年、5年前發(fā)現(xiàn)血糖高未注意 否認(rèn)吸煙、飲酒史查體：T36.2、BP140/70mmHg，皮膚潮，眼瞼腫脹、左眼瞼裂增寬、少瞬，甲狀腺未及腫大、質(zhì)軟、無壓痛、未及血管雜音。心率80次/分，律齊。肺腹查體未見異常輔助檢查：甲狀腺B超：甲狀腺彌漫性病變伴結(jié)節(jié)（左葉多發(fā)） 甲狀腺同位素掃描：雙葉甲狀腺腫大、攝锝功能增強，左葉甲狀腺中

3、 下部一“溫結(jié)節(jié)” 糖化血紅蛋白6.98%,,甲狀腺功能亢進癥高血壓病高脂血癥甲狀腺結(jié)節(jié)糖尿病？,診斷：,病例分享,,？,討論,該患者是否可診斷：TAO？是否可用激素？如何用？預(yù)后？,甲狀腺相關(guān)性眼病（TAO）,是一種由多種甲狀腺疾病所致的眼部損害甲狀腺相關(guān)眼病命名較為混亂：有Graves眼病（GO）、甲狀腺眼病、內(nèi)分泌眼病、浸潤性突眼等TAO絕大部分由

4、Graves病（97%）引起，但其他甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎和甲狀腺功能正常者亦可導(dǎo)致TAO 故命名為甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO) 更為確切,流行病學(xué),對于總體人群而言，TAO的發(fā)病率為：每年每10萬人中有19人發(fā)病，男女比例為3：16未出現(xiàn)眼征的Graves病患者，25%會出現(xiàn)TAO，若加上已出現(xiàn)眼征的GD患者，比例將達(dá)到40%TAO在老年人及男性中更容易發(fā)展到嚴(yán)重狀態(tài)，其原因尚不清楚，可能與吸煙這一危險因素相關(guān)在種族差異上，歐

5、洲人比亞洲人更易患TAO,TAO發(fā)病機制,細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低,細(xì)胞免疫途徑,眼眶后組織高表達(dá)TSHR,,T淋巴細(xì)胞,細(xì)胞因子,成

6、纖維細(xì)胞,脂肪細(xì)胞,球后軟組織炎癥,球后脂肪浸潤,球后眼外肌水腫,浸潤眼眶,氨基葡聚糖,TAO,,,,,,,,,,釋放,識別,刺激,轉(zhuǎn)化,分泌,體液免疫途徑,TAO發(fā)病機制,吸煙是TAO最重要的一個可改善的危險因素可能機制： 1.吸煙可導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài),刺激眼部纖維母細(xì)胞增殖 2.低氧可刺激眼眶成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生氨基葡聚糖 3.尼古丁和焦油可使成纖維細(xì)胞增強HLA-II型分子表達(dá)

7、 4.香煙提取物可增加氨基葡聚糖產(chǎn)生及脂肪生成,,根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進型 95%功能低下型,TAO臨床分型,,廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴(yán)重時會導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首,TAO臨床表現(xiàn),,,,,,,,,,角膜外露,,,Courtesy of Dr. Petros Perros,由于TAO嚴(yán)重程

8、度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動度來評價病情：嚴(yán)重程度評估即EUGOGO評估標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分,TAO病情嚴(yán)重度評估標(biāo)準(zhǔn)（EUGOGO,2016）,EUGOGO評估標(biāo)準(zhǔn)：①輕度GO：對患者日常生活影響很小，不需免疫抑制劑或手術(shù)治療 通常有≥1種以下表現(xiàn)：輕微眼瞼攣縮（＜2 mm），輕度軟組織參與，突 眼度＜3 mm，沒有或間歇復(fù)視和角膜曝露②中度至重度GO：未威脅視力，對日常生活

9、有影響，需要免疫抑制劑（活動性）或手術(shù)干預(yù)（靜止期） 通常有≥2種以下表現(xiàn)：眼瞼退縮≥2 mm，中度或重度軟組織受累，眼球突出或≥3 mm，穩(wěn)定或間歇性復(fù)視③威脅視力的GO（非常嚴(yán)重GO）：患者有甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變和/或角膜破裂,,TAO（CAS）活動性分級：,1.自發(fā)性眼球后疼痛感2.眼球運動時伴有疼痛3.眼瞼充血4.眼瞼水腫5.球結(jié)膜充血6.球結(jié)膜水腫7.眼阜水腫以上各點各1分，共7分， CAS評分 ≧

10、3 為TAO活動。積分越高，活動度越高。,TAO輔助檢查,實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗,（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)

11、學(xué)改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度,TAO輔助檢查,TAO診斷,90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過相應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢

12、查，可進行判斷。,TAO診斷,參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。,TAO診斷,參照Bartley的T

13、AO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。,TAO治療方法,高危因素 研究發(fā)現(xiàn)，吸煙導(dǎo)致重度GO患者明顯增加，免疫抑制劑治療療效顯著降低，戒煙后療效改善 131I治療眼病發(fā)病率及惡化危險增加 因此，指南推薦GO患者應(yīng)戒煙，如有需要尋求相關(guān)專家?guī)椭ㄍ扑]4，強推薦）,TAO治療方法,

14、甲狀腺功能異常的處理 大量證據(jù)顯示，甲亢和甲減對GO病情均有不良影響 抗甲狀腺藥物和手術(shù)治療不影響GO病程 同位素治療對GO發(fā)病或惡化有較小但明確影響，尤其是吸煙或重癥甲亢患者，糖皮質(zhì)激素治療有預(yù)防作用,TAO治療方法,甲狀腺功能異常的處理 指南推薦，所有GO患者需維持穩(wěn)定的甲狀腺功能正常狀態(tài)（推薦5，強推薦） GO發(fā)病或惡化高?；颊?，選擇同位素治療甲亢時聯(lián)合應(yīng)用強的松0.3~0.5 m

15、g/kg bid 低危患者推薦低劑量激素；非活動性、不伴有吸煙等高危因素患者，不需激素聯(lián)合治療（推薦6，強推薦）,TAO治療方法,局部治療的全程使用 眼表炎癥和干眼是GO的常見癥狀，所有眼部不適體征均可導(dǎo)致干眼，淚腺障礙和淚液滲透壓升高加重干眼，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量 研究證實人工淚液全程使用具有良好的保護作用，夜間凝膠使用保護暴露的角膜,TAO治療方法,局部治療的全程使用 指南推薦，所有GO患者

16、評估眼表疾病情況，全程使用無防腐劑并具有滲透壓保護作用的人工淚液。如有角膜暴露，夜間加用保護作用更強的凝膠或軟膏（推薦7，強推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,輕度GO的處理 大多數(shù)輕度GO只需要定期觀察隨訪，糾正甲狀腺功能，局部處理；偶有癥狀嚴(yán)重者，歸為中重度GO，予以相應(yīng)治療。活性氧增加參與GO的發(fā)病，硒作為原料可在體內(nèi)合成幾種硒蛋白，對維持細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)具有重要作用,TAO治療方法,輕度GO的處理 指南推薦，輕度

17、GO予以局部治療和一般措施來控制危險因素 若對生活質(zhì)量影響較大，活動性GO予以免疫抑制治療，非活動性GO采用康復(fù)手術(shù)（推薦8，強推薦，中等質(zhì)量）；早期輕度GO給予6個月療程的硒劑治療，具有改善眼部癥狀、提高生活質(zhì)量，并防止GO惡化的效果（推薦9，強推薦，中等質(zhì)量）,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 已有研究證實，靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素治療GO療效明顯優(yōu)于安慰劑，與口服激素相比，療效和耐受

18、有明顯優(yōu)勢 指南推薦，一線治療為大劑量靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，該療法應(yīng)在能安全管理嚴(yán)重不良反應(yīng)事件中心進行（推薦10，強推薦，高質(zhì)量）,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 靜脈滴注糖皮質(zhì)激素累積劑量不應(yīng)超過8.0 g，伴有未控制的病毒性肝炎、嚴(yán)重肝功能不全、嚴(yán)重心血管疾病或精神疾病的GO患者禁用 伴有糖尿病和高血壓的GO患者應(yīng)在開始治療前得到很好的控制（推薦11，強推

19、薦，低質(zhì)量）；,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 甲潑尼龍序貫治療方式，0.5 g/周X6周，隨后0.25 g/周X6周（4.5 g累積劑量） 對于非常嚴(yán)重的患者，可使用更高劑量方案，0.75 g/周X6周，隨后0.5 g/周X6周（7.5 g累積劑量）（推薦12，強推薦，高質(zhì)量）,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 激素的不良反應(yīng)個體化差異較大，在推薦劑量范圍內(nèi)

20、可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。關(guān)于激素停止治療的指征，指南建議臨床醫(yī)生應(yīng)觀察激素治療療效和不良反應(yīng)，當(dāng)不良反應(yīng)大于獲益，終止激素治療，采用其他治療方式或密切觀察隨訪（推薦13，弱推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,二線治療 當(dāng)激素治療出現(xiàn)療效不佳，或拒絕接受激素治療的情況時，有證據(jù)可選擇治療方式包括： ①若患者耐受激素治療，給予第2療程的激素治療 ②球后放療，療效可能優(yōu)于或與激素治療相當(dāng)

21、 ③有研究證實，口服激素聯(lián)合環(huán)孢霉素療效優(yōu)于單藥治療 ④小樣本研究顯示，立妥西單抗治療GO具有一定療效 ⑤嚴(yán)密觀察病情變化指南推薦共同決策作為適當(dāng)方法，選擇二線治療中度至重度GO（推薦14，強推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,糖皮質(zhì)激素治療 * 主要作用機制： 抗炎、免疫抑制作用； 抑制眼眶成纖維細(xì)胞的增殖； 抑制GAG的合成和釋放。對

22、TAO治療： 1.迅速改善眼眶軟組織炎性病變的癥狀和體征如疼痛、充血和水腫等，迅速使視神經(jīng)病變好轉(zhuǎn)。 2.對眼外肌病變及眼球突出的療效緩慢，相對較差。,TAO治療方法,中重度非活動性GO的處理 指南建議，GO患者在眼部癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，非活動狀態(tài)至少6個月后，可行擇期眼部手術(shù) 如果需要行多個手術(shù)治療，應(yīng)先行眼眶減壓術(shù)，再做斜視糾正手術(shù)和眼瞼手術(shù)（推薦15，弱推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,威脅視

23、力的GO處理 威脅視力的GO包括甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變（DON）、嚴(yán)重的角膜暴露或角膜破裂。眼球半脫位可引起DON和角膜穿孔。脈絡(luò)膜皺褶可導(dǎo)致永久的視物變形 指南推薦，嚴(yán)重的角膜暴露應(yīng)盡快行手術(shù)治療，以免發(fā)展為角膜破裂；角膜破裂應(yīng)立即行急診手術(shù)（推薦16，強推薦，中等質(zhì)量）,TAO治療方法,威脅視力的GO處理 DON立即給予超大劑量靜脈激素（甲強龍500~1000 mg，連續(xù)3天或第1周隔日），如果2周

24、治療改善不明顯，行急診減壓術(shù) 新發(fā)脈絡(luò)膜褶皺和眼球半脫位應(yīng)盡快行眶減壓術(shù)。如果DON已解決或2周后明顯好轉(zhuǎn)，啟動前述的中重度活動性GO的一線治療（推薦17，強推薦，中等質(zhì)量）。,TAO的自然病程,TAO與所有自身免疫性疾病一樣可自發(fā)緩解或加重?；顒悠谶M入靜止期，眼征趨于好轉(zhuǎn)，但難于完全恢復(fù)正常。活動期－－靜止期的間期個體間有差別，為數(shù)月至5年。,進一步實 驗 室 檢 查,治療,診斷：TAO診斷明確（中重度TAO、CAS評分大

25、于3分）治療：1.低鹽低脂低碘糖尿病飲食 2.降壓、降糖 3.賽治12.5mg1次/日 4.500mg甲強龍沖擊 5.補鈣、保肝、保護胃黏膜等對癥支持治療 2016-9-2出院,結(jié)語,TAO 是一種器官特異性的自身免疫性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境及免疫紊亂等因素，是內(nèi)分泌系統(tǒng)較難控制的疾病之一，嚴(yán)重