人粒細(xì)胞無(wú)形體病講稿

1、人粒細(xì)胞無(wú)形體病,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院何生松,無(wú)形體病是一種近年新發(fā)現(xiàn)的人獸共患疾病，美國(guó)和歐洲分別于1990年和1997年報(bào)告。由于病原體的分離和鑒別難度很大，直到2001年才將病原體定名為無(wú)形體.,一.病原學(xué),直至1994年,經(jīng)過(guò)DNA測(cè)序等分子水平鑒定,發(fā)現(xiàn)該病的病原體與查菲埃立克體不同.該病開(kāi)始時(shí)被命名為人粒細(xì)胞埃立克體病(HGE),因?yàn)槠渲虏≡谛螒B(tài)學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)提示該病原與馬埃立克體和吞噬細(xì)胞埃立克體相似。隨后,

2、研究者提出,對(duì)立克次體科和無(wú)形體科家族做重新分類,廢除了立克次體科,將埃立克體科的部分分支歸作無(wú)形體科旗下,部分歸作埃立克體屬、無(wú)形體屬和新立克次體屬旗下。埃立克體屬和無(wú)形體屬包含了所有感染外周血細(xì)胞的蜱傳播疾病病原.,,我國(guó)存在立克次體病,,,,,,新發(fā)蜱源立克次體病-人粒細(xì)胞無(wú)形體病,1.定義: 人粒細(xì)胞無(wú)形體病（Human granulocytic anaplasmosis， HGA）是由嗜吞噬無(wú)形體（Anaplasma

3、phagocytophilum）引起的新發(fā)人獸共患性疾病。其病原體無(wú)形體（Anapasma）為G-陰性細(xì)胞專性寄生菌.2.發(fā)現(xiàn): 無(wú)形體最初發(fā)現(xiàn)于1932年，但直到1990年，人粒細(xì)胞埃立克體病（Human granulocytic ehrlichiosis HGE）才被發(fā)現(xiàn)。病人中性粒細(xì)胞內(nèi)所見(jiàn)的成簇細(xì)菌最初被認(rèn)為是查菲埃立克體（Ehrlichia chaffeensis，1987年美國(guó)首次報(bào)道），但針對(duì)查菲埃立克體的實(shí)驗(yàn)室

4、檢查全部是陰性.1994年，通過(guò)廣泛的分子生物學(xué)方法對(duì)13例類似病例進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病原體明顯不同于查菲埃立克體，故被命名為HE.此后，報(bào)告的病例數(shù)明顯增加，近期，歐洲已有相繼報(bào)道.,,重新分類定位 通過(guò)深入的研究發(fā)現(xiàn)，HGE與查菲埃立克體遺傳親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，故重新劃分為無(wú)形體屬，更名為人粒細(xì)胞無(wú)形體（HGA）.,原歸類為埃立克體屬-現(xiàn)劃分為無(wú)形體屬,無(wú)形體是一種寄生于細(xì)胞內(nèi)的寄生菌，主要通過(guò)蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動(dòng)

5、物（主要有鼠、鹿、牛、羊等野生和家養(yǎng)動(dòng)物）后，再叮咬人時(shí)，病原體可隨之進(jìn)入人體，主要侵染人末梢血中性粒細(xì)胞.,,無(wú)形體與埃立克體屬細(xì)菌為G-陰性、細(xì)胞內(nèi)專性寄生菌。在細(xì)胞漿內(nèi)細(xì)菌以包涵體形式存在，而不是以獨(dú)立的個(gè)體存在。常用的染色方法是瑞氏染色或瑞姬染色,形態(tài)，結(jié)構(gòu),HGA 感染HL60細(xì)胞內(nèi)包涵體(X1000). HL-60 infected with anaplasma,電鏡下的包涵體

6、 JS Dumler,,培養(yǎng)特性及遺傳特點(diǎn),代謝：細(xì)菌缺乏經(jīng)典糖代謝途徑，需依賴宿主酶 系統(tǒng)進(jìn)行代謝及生長(zhǎng)繁殖。專性細(xì)胞寄生常用的細(xì)胞為HL60細(xì)胞(懸浮細(xì)胞)。人工培養(yǎng)基不生長(zhǎng)?；蚪M：1500kb,1994年,美國(guó)得州大學(xué)Chen等首次報(bào)告了人粒細(xì)胞無(wú)形體病(HGA)(J Clin Microbiol 1994, 32: 589)。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn),HGA由嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體侵染人末梢血中性粒細(xì)

7、胞引起,其癥狀與某些病毒感染性疾病相似,易發(fā)生誤診,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡,二.流行病學(xué),,我國(guó)相關(guān)省份可疑病例回顧性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)分析,2004年至今，先后在我國(guó)浙江、江蘇、山東以及湖北等地均發(fā)生過(guò)類似安徽的疫情，我們對(duì)上述省份送檢的血清標(biāo)本以及血球標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)了這些省份存在有陽(yáng)性病例。2007年春季在河南信陽(yáng)地區(qū)發(fā)生采茶農(nóng)民不明原因發(fā)熱疾病，經(jīng)流行病學(xué)、臨床以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)初步證實(shí)為人粒細(xì)胞無(wú)形體感染。該疫情正在進(jìn)一步研究中,2006年1

8、1月，我國(guó)安徽一婦女感染出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、出血死亡后數(shù)天至兩周內(nèi)，9名密切接觸者（包括5名親屬、2名醫(yī)生、2名護(hù)士）都出現(xiàn)了發(fā)熱等癥狀。中國(guó)疾控中心的專家進(jìn)行了30多種病毒核酸和抗體的檢測(cè)，排除了病毒感染；專家最終確認(rèn)為無(wú)形體病，其他9人雖然感染了無(wú)形體病，但這些患者并沒(méi)有機(jī)會(huì)與蜱接觸，但曾與已死亡的患者有過(guò)血液或是呼吸道分泌物的接觸.,,美國(guó)2005年的一項(xiàng)全國(guó)性研究顯示,2001-2002年間人粒細(xì)胞無(wú)形體病的年發(fā)病率為1.4例/百

9、萬(wàn)人,60-69歲年齡組的發(fā)病率最高。我國(guó)安徽省也于2006年發(fā)現(xiàn)了人粒細(xì)胞無(wú)形體病病例?！　陌l(fā)病率高峰月份情況看,夏季蜱活動(dòng)頻繁的月份(5月-10月),人粒細(xì)胞無(wú)形體病發(fā)病率較高。,人粒細(xì)胞無(wú)形體病可通過(guò)蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動(dòng)物后再叮咬人,病原體可隨之進(jìn)入人體。人粒細(xì)胞無(wú)形體病還可能通過(guò)直接接觸危重病人或帶菌動(dòng)物血液等體液傳播,但具體機(jī)制仍有待證實(shí)。因此,接觸蜱等傳播媒介的人群為該疾病的高危人群,包括疫源地居民、勞動(dòng)

10、者和旅游者等。與人粒細(xì)胞無(wú)形體病患者密切接觸、直接接觸患者血液等體液的醫(yī)務(wù)人員或陪護(hù)者也有可能被感染,三. 致病機(jī)制,嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體為專性細(xì)胞內(nèi)寄生細(xì)菌,可與中性粒細(xì)胞和粒細(xì)胞表面的巖藻糖基化和唾液酸化糖基化折疊蛋白結(jié)合,從而侵染粒細(xì)胞，引起人粒細(xì)胞無(wú)形體病,,致病機(jī)制,1）侵染細(xì)胞：HGA主要侵染人血液中性粒細(xì)胞2）病理：病理改變與免疫損傷有關(guān)，而與細(xì)菌負(fù)荷量無(wú)關(guān)。參與病理?yè)p傷的細(xì)胞因子主要有γ-干擾素（IFNγ）和白介素10（I

11、L-10），但缺乏α腫瘤壞死因子（TNFα）、IL-1β以及IL-4。感染后的中性粒細(xì)胞黏附功能、循環(huán)移動(dòng)、脫顆粒作用、呼吸爆發(fā)以及吞噬功能明顯下降。無(wú)形體感染中性粒細(xì)胞后，可影響宿主細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生紊亂、吞噬功能缺陷，進(jìn)而造成免疫病理?yè)p傷,四.臨床表現(xiàn),一般接觸感染蜱或吸食入病原因子后1-2周（平均9天）出現(xiàn)前驅(qū)癥狀1全身癥狀: 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是全身不適，發(fā)熱、肌痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛。2.胃腸道癥狀:

12、 部分病人有胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）、3.呼吸道癥狀（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫綜合癥[ARDS]）4.肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:5.皮疹特點(diǎn): 同斑點(diǎn)熱不同（90%病人有皮疹），無(wú)形體病皮疹少見(jiàn)（6%），且缺乏特異性皮疹。皮疹多在發(fā)病晚期（平均發(fā)病5天），表現(xiàn)為一過(guò)性的。分布四肢、軀干、臉面。手掌及足掌少見(jiàn),自2009年3月31日至5月31日，我院收治一些不明原因發(fā)熱病例。經(jīng)專家討論，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中１5例診斷為

13、人粒細(xì)胞無(wú)形體疑似病例,現(xiàn)報(bào)告如下：,病人來(lái)源分布: 我省隨州9例，麻城1例，大悟1例，咸寧通城1例，武漢蔡甸1例，河南信陽(yáng)2例。經(jīng)初步調(diào)查15病例無(wú)家族聚集性，隨州９例病例分布在不同鄉(xiāng)鎮(zhèn)人群分布： 職業(yè)均為農(nóng)民。年齡19-59歲，多在40-60歲之間，女性11例，男性4例時(shí)間分布： 發(fā)病自３月底至今宿主媒介情況： 患者家中多有家畜，部分患者自述有蜱叮咬史。接觸者未發(fā)現(xiàn)發(fā)病,首例病人臨床表現(xiàn)：,首例病人于2

14、009年3月31日入院，來(lái)自隨州市高城鎮(zhèn)雷家祠村4組。因?yàn)楦篂a高熱六天入院。入院當(dāng)天曾出現(xiàn)暈厥一次。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為肝功能受損，腎功能受損，白細(xì)胞血小板進(jìn)行性急劇下降。肌酶譜顯著升高。入院后神志意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，腹瀉經(jīng)抗感染治療不能緩解，并有血尿、黑便，血氧飽和度下降，呼吸衰竭，終因患者家屬放棄治療出院,15例共同臨床特點(diǎn)：高熱，心、肝、腎等多臟器受損，常伴隨肌張力增高，消化道癥狀如嘔吐、腹瀉等；嚴(yán)重病例可有神智意識(shí)障礙，出血，呼吸衰

15、竭；其中6例為重癥型，表現(xiàn)為多器官功能衰竭或并發(fā)繼發(fā)性感染（多為真菌感染），其中4例放棄治療.突出特點(diǎn)：白細(xì)胞，血小板急劇下降，尿常規(guī)，肝、腎功能異常，肌酶譜異常.,4例放棄治療的患者臨床都表現(xiàn)為多器官功能衰竭，其中1例出現(xiàn)呼吸衰竭， 2例消化道出血伴循環(huán)衰竭，1例繼發(fā)肺部真菌感染 2例重型患者均伴有肺部感染經(jīng)抗生素治療及對(duì)癥處理好轉(zhuǎn),主要癥狀：,實(shí)驗(yàn)室變化：,肝功能異常14/15例中，其中出現(xiàn)血清膽紅素升高2例，最高1例總膽紅

16、素高達(dá)205.8Umol/L.7例ALT高達(dá)100U/L-678U/L之間，13例AST異常，11例超過(guò)100-726之間.4例BUA異常.PT異常達(dá)15秒以上僅3例，APTT異常8例，TT異常3例.γ-GT異常7例.WBC15例均明顯下降，最低為0.59×109/L，14例血小板明顯下降，其中1例僅為0.5萬(wàn)/L.12例肌酸激酶明顯升高，10例乳酸脫氫酶升高.12例尿中有蛋白+-+++，3例尿白細(xì)胞+，8例尿紅細(xì)胞+-+++

17、+.部分病例出現(xiàn)心電圖改變，表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速（1例出現(xiàn)房顫），ST-T波改變.,五.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),1)白細(xì)胞減少2)血小板減少3)肝酶輕中度升高上述幾點(diǎn)常作為臨床診斷線索如高度懷疑此病時(shí)，應(yīng)進(jìn)行末梢血分類檢測(cè)，看中性粒細(xì)胞內(nèi)包涵體,六.病例診斷,依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷?！　。ㄒ唬┝餍胁W(xué)史　　1. 發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史;　　2. 在有蜱活動(dòng)的丘陵、山區(qū)（林區(qū)）工作或生活史;　　3. 直接接觸過(guò)危

18、重患者的血液等體液。,（二）臨床表現(xiàn)　　急性起病，主要癥狀為發(fā)熱（多為持續(xù)性高熱，可高達(dá)40℃以上）、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。個(gè)別重癥病例可出現(xiàn)皮膚瘀斑、出血，伴多臟器損傷、彌漫性血管內(nèi)凝血等。,（三）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)　　1. 血常規(guī)及生化檢查:　　（1）早期外周血象白細(xì)胞、血小板降低，嚴(yán)重者呈進(jìn)行性減少，異型淋巴細(xì)胞增多?！　。?）末梢血涂片鏡檢中性粒細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)桑葚狀包涵體(瑞氏染色或瑞姬染色)

19、　?。?）谷丙（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST）轉(zhuǎn)氨酶升高。,2. 血清及病原學(xué)檢測(cè):　 （1）急性期血清間接免疫熒光抗體（IFA）檢測(cè)嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體IgM抗體陽(yáng)性　?。?）急性期血清IFA檢測(cè)嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體IgG抗體陽(yáng)性　　（3）恢復(fù)期血清IFA檢測(cè)嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體IgG抗體滴度較急性期有4倍及以上升高　?。?）全血或血細(xì)胞標(biāo)本PCR檢測(cè)嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體特異性核酸陽(yáng)性，且序列分析證實(shí)與嗜

20、吞噬細(xì)胞無(wú)形體的同源性達(dá)99%以上　?。?）分離到病原體,（四）診斷標(biāo)準(zhǔn),疑似病例：具有上述（一）、（二）項(xiàng)和（三）項(xiàng)1項(xiàng)中的（1）、（3）。部分病例可能無(wú)法獲得明確的流行病學(xué)史?！　∨R床診斷病例：疑似病例同時(shí)具備（三）項(xiàng)1項(xiàng)中的（2），或（三）項(xiàng)2項(xiàng)中的（1）或（2）?！　〈_診病例：疑似病例或臨床診斷病例同時(shí)具備（三）項(xiàng)2項(xiàng)中（3）、（4）、（5）中的任一項(xiàng)。,七. 鑒別診斷,（一）與其他蜱傳疾病、立克次體病的鑒別：人單核細(xì)胞埃

21、立克體?。℉ME）、斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病、斑點(diǎn)熱以及萊姆病等?！　。ǘ┡c發(fā)熱、出血及酶學(xué)指標(biāo)升高的感染性疾病的鑒別：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血熱、登革熱等?！　。ㄈ┡c發(fā)熱、血白細(xì)胞、血小板降低的胃腸道疾病的鑒別：傷寒、急性胃腸炎、病毒性肝炎?！　。ㄋ模┡c發(fā)熱及血白細(xì)胞、血小板降低或有出血傾向的內(nèi)科疾病的鑒別：主要是血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性紫癜，粒細(xì)胞減少、骨髓異常增生綜合征?？赏ㄟ^(guò)骨髓穿刺及相應(yīng)病原體檢測(cè)進(jìn)行鑒別。

22、　　（五）與發(fā)熱伴多項(xiàng)酶學(xué)指標(biāo)升高的內(nèi)科疾病鑒別：主要是免疫系統(tǒng)疾病，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱?？赏ㄟ^(guò)自身抗體等免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行鑒別?！　。┢渌喝缰гw感染、鉤端螺旋體病、鼠咬熱、藥物反應(yīng)等。,八. 治 療,及早使用抗生素，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。對(duì)疑似病例可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。一般慎用激素類藥物，以免加重病情; 磺胺類藥物可刺激病原體生長(zhǎng)，絕對(duì)禁用。,（一）病原治療　　1. 四環(huán)素類抗生素　?。?）強(qiáng)力霉素(多西環(huán)素)

23、。為首選藥物，應(yīng)早期、足量使用。成人口服：0.1g/次, １日２次, 必要時(shí)首劑可加倍。８歲以上兒童常用量：首劑４mg/kg；之后，每次２mg/kg, １日２次。一般病例口服即可，重癥患者可考慮靜脈給藥。,（2）四環(huán)素?？诜撼扇顺Ｓ昧繛?.25-0.5g/次，每6小時(shí)1次；8歲以上兒童常用量為一日25-50 mg/kg，分4次服用。靜脈滴注：成人一日1-1.5g，分2-3次給藥；8歲以上兒童為一日10-20 mg/kg，分2次給藥，每

24、日劑量不超過(guò)1g。住院患者主張靜脈給藥。四環(huán)素毒副作用較多，孕婦和兒童慎用。,強(qiáng)力霉素或四環(huán)素治療療程不少于7天。一般用至退熱后至少3天，或白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)回升，各種酶學(xué)指標(biāo)基本正常，癥狀完全改善。早期使用強(qiáng)力霉素或四環(huán)素等藥物，一般可在24-48小時(shí)內(nèi)退熱。因人粒細(xì)胞無(wú)形體病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，尚缺乏快速的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，可對(duì)疑似病例進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，一般用藥3-4天仍不見(jiàn)效者，可考慮排除人粒細(xì)胞無(wú)形體病的診斷.,2．利福平：兒童、對(duì)強(qiáng)

25、力霉素過(guò)敏或不宜使用四環(huán)素類抗生素者，選用利福平。成人450-600mg，兒童10 mg/kg，每日一次口服?！　?3．喹諾酮類：如左氧氟沙星等。,（二）一般治療,患者應(yīng)臥床休息，高熱量、適量維生素、流食或半流食，多飲水，注意口腔衛(wèi)生，保持皮膚清潔?！　?duì)病情較重患者，應(yīng)補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì)，以保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡；體弱或營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥者可給予胃腸營(yíng)養(yǎng)、新鮮血漿、白蛋白、丙種球蛋白等治療，以改善全身機(jī)能狀態(tài)、提高機(jī)體抵抗

26、力。,（三）對(duì)癥支持治療,1. 對(duì)高熱者可物理降溫，必要時(shí)使用藥物退熱?！　?. 對(duì)有明顯出血者，可輸血小板、血漿?！　?. 對(duì)合并有彌漫性血管內(nèi)凝血者，可早期使用肝素?！　?. 對(duì)粒細(xì)胞嚴(yán)重低下患者，可用粒細(xì)胞集落刺激因子。,5. 對(duì)少尿患者，應(yīng)堿化尿液，注意監(jiān)測(cè)血壓和血容量變化。對(duì)足量補(bǔ)液后仍少尿者，可用利尿劑。如出現(xiàn)急性腎衰時(shí)，可進(jìn)行相應(yīng)處理。　　6. 心功能不全者，應(yīng)絕對(duì)臥床休息，可用強(qiáng)心藥、利尿劑控制心衰。,7. 應(yīng)慎

27、用激素 國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，人粒細(xì)胞無(wú)形體病患者使用糖皮質(zhì)激素后可能會(huì)加重病情并增強(qiáng)疾病的傳染性，故應(yīng)慎用。對(duì)中毒癥狀明顯的重癥患者，在使用有效抗生素進(jìn)行治療的情況下，可適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素.,（四）隔離及防護(hù),對(duì)于一般病例，按照蟲(chóng)媒傳染病進(jìn)行常規(guī)防護(hù)。在治療或護(hù)理危重病人時(shí)，尤其病人有出血現(xiàn)象時(shí)，醫(yī)務(wù)人員及陪護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染環(huán)境和物品的消毒處理。,九.出院標(biāo)準(zhǔn),體溫正常、癥狀消失、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)