上海交大外科學14-移植

1、器官移植,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院普外科器官移植中心,器官移植的歷史,1901 – 發(fā)現(xiàn)ABO血型，安全移植的基礎(chǔ) (Landsteiner)1902 – 血管吻合技術(shù) (Carrel) 1952 – 人類MHC基因的發(fā)現(xiàn) (Dausset)1953 – 明確了免疫系統(tǒng)在器官移植排異中的作用(Billingham, Brent, Medawar)1954 – 首例腎移植 (Murray) 1963 – 首例人體肝移

2、植 (Starzl)1963 – 首例肺移植 (Hardy),1967 –首例心臟移植 (Barnard) 1967 –首例移植后1年生存者 (使用硫唑嘌呤和類固醇激素)1980 – 環(huán)孢霉素的應用 (Calne) 1987 – UW液進行器官保存 (Belzer, Jamieson)1992 – 人類移植狒狒肝臟(Starzl),Transplantation Data,移植的概念,器官移植是用外科手段將人體內(nèi)衰竭或受損的

3、器官切除并代替以新的器官。 組織移植和器官移植相似，是用外科手段將人體（或其他人）某部分組織切除植入損傷部位以進行代替或代償。,“器官移植” 一詞專指實質(zhì)性臟器的移植：如心, 肺, 腎, 肝, 胰腺以及小腸。動物或是人造器官也可作為移植物。 組織移植 – 利用外科手段將活體的某一部分組織植入已有的器官或人體部分，起到對受損器官或組織的代償作用。,移植的類型,自體移植 – 從自身的一部位到另一部位同種同基因移植 – 兩個同源個體

4、間同種異基因移植 – 同一物種內(nèi)遺傳結(jié)構(gòu)不同的兩個體間異種移植 – 兩種物種間,移植免疫,Immune System,移植抗原,抗原相似的組織被稱為“組織相容性”。主要組織相容性復合物 (MHC) 編碼移植的抗原。 一組組織相容性抗原被稱為“單純型”。擁有不同單純型的父母的后代從父母雙方各遺傳一種單純型。人類的MHC表達較復雜, 故而在移植過程中供體和受體需要進行配對。,The human HLA on chromosome

5、 6,人類淋巴細胞抗原 (HLA),HLA I (HLA-A, HLA-B, and HLA-C)所有細胞表面均表達與外來蛋白質(zhì)抗原相結(jié)合 被 CD8+ T 細胞識別 HLA II (HLA-DR, HLA-DP, and HLA-DQ)只在抗原遞呈細胞表達，如B淋巴細胞, 巨噬細胞, 以及樹突細胞激活CD4+ T細胞,免疫應答的啟動,抗原識別免疫球蛋白對抗原的直接識別T細胞受體在MHC協(xié)助下對抗原的識別抗原加工

6、內(nèi)源性途徑: CD8+ T細胞通過T細胞受體復合物識別MHC I 類分子 外源性途徑: CD4+ T 細胞識別與 MHC II類分子結(jié)合的外源性肽同種異基因反應直接識別: 識別加載于同種異基因MHC分子上的外源性肽或是自體肽間接識別: 外源性MHC-肽復合物加載于自體MHC分子的識別,趨化首先, 白細胞與血管內(nèi)皮接觸并黏附其表面。 接著, 白細胞被激活從而表達一些受體并分泌細胞因子。 第三, 白細胞停止黏附于血管內(nèi)皮,

7、 細胞間的黏附活動增加。 最后，細胞進行跨血管內(nèi)皮的移行。細胞效應B細胞分泌的特殊抗體與同種異基因細胞表面相結(jié)合并通過補體介導的細胞溶解來殺滅細胞。激活的APC細胞能通過直接細胞溶解以及細胞吞噬作用或間接通過釋放細胞毒性細胞因子引起局部組織破壞。CD4+T細胞通過與遲發(fā)超敏反映相似的炎性過程導致局部組織破壞。細胞毒性CD8+T淋巴細胞通過直接接觸殺死靶細胞。,,,Antigen Presentation, Recognit

8、ion and Activation of T cells,,T-Cell Activation,T-Cell Proliferation,Signal 2:Costimulation,,Signal 3:IL-2RIL-15,RestingDC,DCMaturation,,,,Signal 1:MHC/peptides Recognition by TCR,,MHC,TCR,T-CellGrowthFactors,H

9、LA類型,血清型 (淋巴毒性或微細胞毒性) 混合淋巴細胞反應 (MLR),,為驗證供體與受體間的相容性。 血型抗原首先進行比對，然后是HLA類型。,移植物排斥,移植物排斥的特點,移植物接納涉及成血管過程和移植組織的修復過程，通常需要大約15天。 一類排斥: 成血管活動引起移植物被淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞浸潤，從而引起炎性反應和壞死，導致移植物完全排斥；大約需要14天。二類排斥: 再次移植由于免疫記憶的緣故，會導致

10、更快的細胞浸潤和排斥，大約6天；將一個新鮮的不相關(guān)的移植物植入已接受過移植的受體，引起的是一類排斥。由于免疫的特異性。,同種異體移植排斥中T細胞的作用,T細胞和非血清抗體能將移植物對機體的免疫反應從未經(jīng)移植的轉(zhuǎn)化成經(jīng)過移植的類型，機理與二類排斥相同。CD4+Th細胞和CD8+TC細胞與移植物排斥有關(guān)。,移植物排斥的過程,致敏期 效應期,細胞介導的對于移植組織細胞表面的同種異基因MHC分子的反應。,致敏期,T淋巴細胞認為供體的MHC

11、分子(移植物組織表面)與MHC分子配體槽中的相關(guān)肽為外源性。同種異基因的MHC I類分子(移植物組織表面)遞呈細胞內(nèi)合成蛋白質(zhì)的肽。同種異基因的MHC II類分子(移植物組織表面)遞呈供體抗原遞呈細胞（通常為樹突細胞）內(nèi)吞蛋白質(zhì)的肽。受體APC細胞向移植物移行，內(nèi)吞外源性同種異基因抗原并以自身MHC分子對其進行加工并遞呈。CD4+Th細胞的大量增殖直接識別MHC II類分子和抗原，或是被自身MHC分子遞呈的抗原。,效應期,大量的

12、 T細胞和巨噬細胞進入移植物主要機制: 遲發(fā)超敏反應以及 TCTL介導的殺細胞Th細胞分泌的細胞因子 (IL-2)激活 TDTh 和TCTL細胞。 TDTh細胞分泌γ-IFN和TNF-?聚集巨噬細胞和中性粒細胞進入移植物引起炎性反應和殺細胞活動。TCTL細胞識別外源性MHC I類分子和抗原，并啟動直接殺細胞活動。Th細胞分泌的細胞因子激活B細分泌移植物特異性抗體促進補體介導的細胞溶解和FC受體介導的吞細胞活動。,移植物排斥的臨

13、床表現(xiàn),超急性排斥移植后24 hr內(nèi)出現(xiàn)。由預存體內(nèi)的對移植物抗原特異性抗體介導。招募大量的中性粒細胞引起急性炎性反應。,急性排斥大約10 天后發(fā)生大量巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。慢性排斥幾個月或幾年后發(fā)生。包括體液和細胞免疫。,免疫抑制,免疫抑制劑,Antimetablites Azathioprine Mycophenolate mofetilAntibodies Monoclonal

14、 Anti-CD3 Interleukin-2 receptor antagonist Polyclonal Anti-lymphacyte immunoglobulin Anti-thymocyte immunoglobulin,Cytokine inhibitors Corticosteroids Calcineurin inhibito

15、rs Cyclosporin TacrolimusCell Cycle Inhibitor Sirolimus,List of Clinically Available Immunosuppressive Agents and Target Pathways,Machanism and Sites of Immunosuppressants in Function,,,,,T- C

16、ell Activation,T- Cell Proliferation,Signal 2:Costimulation,,Signal 3:IL-2RIL-15,RestingDC,DCMaturation,,CsATacrolimusMuromonab-CD3,,,,Signal 1:MHC/peptides Recognition by TCR,,MHC,TCR,,Steroids,CTLA-4IgAnti-CD

17、40LSirolimus,T-CellGrowthFactors,,Sirolimus,免疫抑制方案,預防急性排斥類固醇激素 + CsA or FK506類固醇激素+ CsA or FK506 + MMF治療急性排斥大劑量類固醇激素加大 FK506劑量更換CsA為FK506ATG 或ALG誘導療法Daclizumab 或 Basiliximab,器官的獲得,器官獲取的步驟,切口 探查游離器官原位灌注

18、取出器官關(guān)閉切口,正中切口,暴露主動脈, 腸系膜上動脈和下腔靜脈,游離肝臟,Hepatic arterial anatomy,暴露胰腺,胰腺的解剖,體內(nèi)灌注的建立,肝臟和胰腺整塊切除,雙腎整快切除,器官的保存,器官保存的原則,低溫預防細胞腫脹 防止生化損傷,保存液,Euro-Collins液: 提供由細胞內(nèi)電解質(zhì)組成相似的高滲環(huán)境，從而預防細胞腫脹。 UW液: 提供高能磷酸鹽前體，氫離子緩沖能

19、力，以及抗氧化力。,Components of E-C and UW Solutions,低溫缺血再灌注損傷,肝移植,成人肝移植后生存率,首例肝移植 瑞金醫(yī)院, 中國, Oct 21, 1977,肝移植的指征,一般準則 任何急性或慢性肝病患者無法維持正常生活的；以及肝臟疾病發(fā)生嚴重并發(fā)癥均應考慮肝移植。,肝移植患者的選擇,符合肝移植指征進展期的慢性肝病急性肝衰肝細胞性肝癌不同的肝臟疾病無其他有效治療無肝移植

20、的反指征有意愿并同意負擔肝移植手術(shù)并遵從隨訪治療有能力負擔肝移植及移植后治療的費用,NOTE. Child–Pugh class and score: A, 5–6 points; B, 7–9 points; and C, 10–15 points.PBC, primary biliary cirrhosis; PSC, primary sclerosing cholangitis; PT, prothrombin time;

21、INR, international normalized ratio.,Child–Turcotte–Pugh 分型,非疾病特異性入選標準,需要立刻進行肝移植估計1年生存率 ? 90%Child–Turcotte–Pugh評分 ? 7 (Child class B 或 C)出現(xiàn)門脈高壓出血，或自發(fā)性細菌性腹膜炎，無論Child評分,肝移植的反指征,肝硬化代償期，未出現(xiàn)并發(fā)癥 (Child–Turcotte–Pugh 評分為 5

22、- 6)肝外惡性腫瘤未經(jīng)治療的膿毒血癥晚期心肺疾病嚴重酗酒或吸毒者解剖變異者,肝臟供體標準,? 50 歲無肝膽疾病無肝外傷、缺血或感染無全身性疾病: 嚴重的高血壓，I 型糖尿病, 結(jié)節(jié)性脈管炎, 膠原疾病無全身性傳染并無惡性腫瘤(除外 CNS)無嚴重腹部外傷(可考慮)血液動力學以及呼吸系統(tǒng)情況穩(wěn)定: SBP 100 mm Hg CVP 5 cm H2O 正常的

23、PaO2 以及血色素 50 ml/hr 尿量，肌酐正常 多巴胺 10 g/kg/min 小劑量垂體后葉加壓素,肝移植供體反指征,絕對 嚴重脂肪肝? 長時間的低溫(24–30 hr?)缺血 感染 HIV-1/2, HCV,* HBV? HTLV-I/II, Creutzfeldt-Jakob

24、 惡性腫瘤?相對§ A 年齡 脂肪肝 (輕中度) B ICU 肝功能指標的變化 高鈉血癥 低血壓 低溫性缺血 C 性別,,免疫配型,ABO相容HLA匹配 – 并不一定需要 (但最好有),肝移植的

25、類型,經(jīng)典原位肝移植背馱式原位肝移植劈離式肝移植活體肝移植副肝移植多米諾肝移植,原位肝移植的手術(shù)方式,供肝的獲取,通常與其他臟器聯(lián)合獲取 – 心/肺/腎/胰腺腦死亡的尸體供體評估肝臟的匹配程度–外科醫(yī)師視覺評定預后的關(guān)鍵在于肝功能,供體肝切除,暴露 – 正中切口打開鐮狀韌帶和三角韌帶血供 – 結(jié)扎胃十二指腸動脈, 解剖肝動脈知道腹腔干水平分離膽總管下段解剖門靜脈并夾閉分離肝上、肝下下腔靜脈(切除肝靜脈)主動脈

26、和門靜脈置管浸泡在低溫保存液中,Vena cava of donor liver,Portal vein and hepatic artery of donor liver,受體肝切除,腹部人字形切口游離肝臟 – 打開冠狀和鐮狀韌帶游離肝門分離肝動脈在門靜脈右側(cè)分離膽總管解剖門靜脈并將其橫斷解剖出IVC肝上段和肝下段并鉗夾取出肝臟,移植受體,硬化的肝臟,巨脾,嚴重的靜脈側(cè)支循環(huán),結(jié)扎肝門,結(jié)扎肝動脈,病肝被移出,Ven

27、o-venous by-pass,門靜脈置管,大隱靜脈置管,腋靜脈置管,植入過程,下腔靜脈肝上段吻合下腔靜脈肝下段吻合門靜脈吻合肝動脈 膽道吻合(+/- T-Tube),新肝,腔靜脈吻合,腔靜脈吻合（肝下觀）,門靜脈吻合,動脈吻合,膽道吻合,新肝移植成功,新肝產(chǎn)生膽汁,術(shù)后并發(fā)癥,原發(fā)性移植物失功 (原本缺血) – 通常需要再次移植超急性排斥(極少) 急性細胞排斥 (T細胞介導)慢性排斥(多年后) – 膽管硬化感染,疾病

28、復發(fā),丙肝 乙肝(免疫球蛋白預防和抗病毒)降低復發(fā)率的新治療(干擾素和抗病毒治療)10-15%的丙肝復發(fā)患者發(fā)展為肝衰竭原發(fā)性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎肝細胞性肝癌復發(fā),劈離式肝移植,First split-liver transplantationin China (Rui-Jin Hospital),Split the donor liver,Auxiliary OLT,Classic OLT,其他器官移