真菌指南介紹

1、抗真菌診治指南介紹,指南的起源、定義和制定方法 循證醫(yī)學(xué)的定義 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)—IDSA(美國感染性疾病協(xié)會 ) 臨床指南推薦分級系統(tǒng) 抗真菌治療主要權(quán)威指南介紹 2008 IDSA 曲霉病指南 2009 IDSA 念珠菌病指南 2010 IDSA 隱球菌病指南,目 錄,一本教科書通常會包含

2、疾病的診治方法,但教科書的作者一般只有一位或少數(shù)幾位,其中的診斷治療建議往往源于閱讀文獻(xiàn)和個人臨床經(jīng)驗的結(jié)合。由于每個人的經(jīng)歷、信仰和思維方式等的不同,個人經(jīng)驗常帶有特定的個人色彩,所以此類治療建議可能會因此而存在一定的偏見。正是為了避免這種個人偏見對診斷治療建議的影響,以眾多醫(yī)學(xué)專家的共識意見和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的指南才應(yīng)運(yùn)而生。,指南的起源,Field 和 Lohr1990年的定義：“指南是為輔助醫(yī)務(wù)工作者和患者就一種臨床問題

3、作出恰當(dāng)決定而根據(jù)目前能夠得到的最好證據(jù)做出的系統(tǒng)性闡述。”在指南的發(fā)展過程中,引入了“循證證據(jù)”這一概念即對現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧,在對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行謹(jǐn)慎和正確的分析后,為臨床提供治療建議。,指南的定義,指南的意義,遵從不斷更新的臨床指南，醫(yī)生在臨床實踐中可做到:1)提高醫(yī)療水平2)提供標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療照顧,減少臨床決策中的變異性3)及時將最好的研究證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐4)有助于發(fā)現(xiàn)臨床診治手段中的不足和需要改進(jìn)之處5)減少醫(yī)療中

4、的浪費(fèi)6)及時終止效果甚微或甚至有害的診治方法,指南的制定方法,全過程指南制定方法:收集證據(jù)并對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價寫出技術(shù)報告或綜述,在此基礎(chǔ)上提出各種建議,即常見到的對證據(jù)和推薦強(qiáng)度進(jìn)行評價定級的指南。次生指南制定方法:主要參考既往制定過的循證指南,綜合考慮這些指南的證據(jù)基礎(chǔ)和最新發(fā)表的試驗數(shù)據(jù),然后經(jīng)眾多的專家討論形成建議。,指南的制定常規(guī),指南的制定通常由某個領(lǐng)域的權(quán)威行業(yè)學(xué)會或衛(wèi)生管理部門發(fā)起該領(lǐng)域的頂尖專家組成起草委

5、員會指南的制定是基于充分可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指南需要時時更新疾病在變化，病原在變化，不斷有新的藥物、新的療法出現(xiàn)，新的證據(jù)發(fā)布,指南的人群適用性,指南分為國際性指南、地區(qū)指南和國家指南各個國家和地區(qū)可根據(jù)本國國情,制定針對性和實用性更強(qiáng)的指南 評價一個國家或地區(qū)指南時，也需要考慮該指南的制定是否代表該地區(qū)的實際情況，是否遵循指南制定的科學(xué)方法和原則，是否有科學(xué)性，實用性，代表性和公正性,什么是循證醫(yī)學(xué),循證醫(yī)學(xué)(Eviden

6、ce-Based Medicine) 即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，就是以現(xiàn)有最好的臨床研究結(jié)果為依據(jù)，制定診斷和治療方案。 循證醫(yī)學(xué)的核心思想是：任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究依據(jù)。循證醫(yī)學(xué)是當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的主流,循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的差異,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基于經(jīng)驗和直覺強(qiáng)調(diào)醫(yī)學(xué)知識依賴教科書和專家意見非系統(tǒng)的信息來源,循證醫(yī)學(xué)根據(jù)科學(xué)研究依據(jù)隨機(jī)臨床試驗強(qiáng)調(diào)臨床證據(jù)系統(tǒng)分析文獻(xiàn),2008年IDSA曲霉病指南,I

7、DSA: Infectious Diseases Society of America 美國感染疾病學(xué)會,IDSA新曲霉病指南公布,IDSA（美國感染疾病學(xué)會）于2008年1月公布2008年版的曲霉病實用治療指南，總結(jié)微生物學(xué)、流行病學(xué)、診斷根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對不同的曲霉病推薦治療藥物引入多種新抗真菌藥物推薦伏立康唑作為治療侵襲性肺曲霉病 及其它多種侵襲性曲霉病的首選用藥,,http://www.journals.

8、uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/525258,目 錄,曲霉病的診斷伏立康唑在指南中的地位關(guān)于伏立康唑的信息肺曲霉病的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的治療發(fā)熱伴粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗性治療搶先治療,曲霉病的診斷(1),歐洲和美國的真菌病研究組織（EORTC-IFICC & NIAID/MSG）將侵襲性真菌病的診斷分為三級：確診、臨床診斷、擬診,Ben De Pauw, et al. Clinical

9、Infectious Diseases 2008; 46:1813–21,曲霉病的診斷(2),診斷方法細(xì)胞/病理學(xué)檢查/標(biāo)本培養(yǎng)血培養(yǎng)陽性率低可經(jīng)支氣管肺泡灌洗術(shù)，經(jīng)皮細(xì)針穿刺肺活檢或可視胸腔鏡活檢；直接鏡檢和/或曲霉菌屬培養(yǎng)，見特征性角狀、有隔膜的分枝菌絲可以診斷-------但假陰性高，陰性結(jié)果不能排除曲霉病的診斷CT檢查：暈輪征和新月征可早期提示侵襲性肺曲霉病（但其它侵犯血管的絲狀真菌感染也可表現(xiàn)為“暈輪”，如根霉菌、毛

10、霉菌、鐮刀菌、足放線病菌）。GM （半乳甘露聚糖）：是有用的非培養(yǎng)性診斷標(biāo)志物?？梢圆檠濉⒛X脊液和支氣管肺泡灌洗液。連續(xù)性治療監(jiān)測尚處研究中。(1→3)β-D-葡聚糖檢測（G試驗），可以監(jiān)測念珠菌和曲霉菌感染。對曲霉并非特異，注意排除假陽性。PCR：擴(kuò)增曲霉菌特異性真菌基因，有前景，但未標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌藥敏試驗，目前尚無針對絲狀真菌的抗真菌藥物藥敏折點(diǎn)。,--結(jié)合血清GM抗原測定和早期CT檢查肺浸潤有助于提高診斷并開始早期治療-

11、-結(jié)合非培養(yǎng)診斷方法(如：PCR和GM，GM和(1→3)β-D-葡聚糖檢測)是提高整體診斷價值的很重要的方向,伏立康唑在指南中的地位,IDSA指南推薦伏立康唑作為治療侵襲性肺曲霉病的唯一的初始治療藥物，伏立康唑也是大部分侵襲性曲霉病的一線推薦治療：侵襲性竇曲霉病、氣管支氣管曲霉病、CNS曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病、曲霉性骨髓炎和膿毒關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉性腹膜炎和曲霉性心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎，經(jīng)驗性和搶先性抗真菌治療、慢性空洞性

12、肺曲霉病，伏立康唑也被推薦為以下疾病的替代治療：過敏性支氣管肺曲霉病、曲霉球（首選治療為不治療或外科切除）,關(guān)于伏立康唑的信息,在美國，伏立康唑和兩性霉素B脫氧膽酸鹽是FDA唯一獲批的侵襲性曲霉病初始用藥。伏立康唑在哺乳動物組織中廣泛分布由于兒童患者的代謝清除速度較快，因而需要更高的劑量，歐洲藥品局推薦的兒童維持劑量為7mg/kg，每日2次。IDSA對于伏立康唑的推薦是基于迄今為止最大規(guī)模的侵襲性曲霉病的隨機(jī)對照臨床試驗，該試驗證

13、明了伏立康唑?qū)鹘y(tǒng)治療兩性霉素B的優(yōu)越性；推薦伏立康唑為侵襲性肺曲霉病的唯一初始治療，侵襲性肺曲霉病是發(fā)生率最高的侵襲性曲霉病，如不能及時充分治療，具有很高的侵襲性和播散性；指南強(qiáng)調(diào)了高危侵襲性曲霉病患者早期診斷的必要性，并且強(qiáng)調(diào)了高度懷疑IA患者早期開始抗真菌治療的重要性；伏立康唑的高生物利用度有利于長期治療,,侵襲性肺曲霉病的治療,治療的時機(jī)和初始藥物選擇,治療的時機(jī)：在高度懷疑侵襲性曲霉的患者病，在進(jìn)行診斷評估的同時，應(yīng)盡早

14、開始抗真菌治療（AI）；初始抗真菌治療藥物選擇：絕大多數(shù)侵襲性曲霉病的患者首選伏立康唑（6mg/kg q12h IV 第一天，繼之4mg/kg q12h IV ；口服200mg q12h）治療（AI）；口服治療的最大劑量可以根據(jù)4 mg/kg的劑量換算成合適劑量的整片藥片(B-111)； 嚴(yán)重病人推薦使用靜脈劑型(A-III)；L-AMB（兩性霉素B脂質(zhì)體）可作為部分病人的替代選擇(AI）；土曲霉引起的感染必須由伏立康唑作為初始

15、治療而不能選用兩性霉素B(A-II)。已有伊曲康唑難治性煙曲霉的報道。其它曲霉菌種也可能對AMB耐藥。,補(bǔ)救性真菌藥物的選擇,可以選擇的藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)劑型(A-II)，泊沙康唑（B-II），伊曲康唑（B-II），卡泊芬凈（B-II），或米卡芬凈（B-II）；由于缺少有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，初始治療時不常規(guī)推薦聯(lián)合治療(B-II)。但是在補(bǔ)救性治療中，可以在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上加其他的抗真菌藥物，也可以選用初始治療方案中未用過的藥物聯(lián)合治

16、療(B-III)；伏立康唑無效或不耐受，兩性霉素B可作為替代治療。,療程和長期治療,侵襲性肺曲霉病的療程尚不確定，一般建議至少治療6-12周；對于免疫抑制患者，整個免疫抑制期間均應(yīng)持續(xù)治療，直至病變緩解。病情穩(wěn)定的患者可使用伏立康唑口服劑型長期治療侵襲性曲霉病治療成功重新開始接受免疫抑制治療的患者，繼續(xù)抗真菌治療能夠阻止感染復(fù)發(fā)（A-III）。對慢性免疫抑制狀態(tài)的患者，在免疫抑制期間持續(xù)予抗真菌治療可預(yù)防隱匿的殘留感染灶復(fù)發(fā),治

17、療監(jiān)測和合并治療,癥狀、體征、放射學(xué)（通常為定期CT）。肺部浸潤在治療的最初7-10天可能擴(kuò)大，尤其是在粒細(xì)胞恢復(fù)的患者。合并中性粒細(xì)胞減少的侵襲性曲霉病的高?；颊?，合用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒巨細(xì)胞集落刺激因子對于治療有益(B-III)。皮質(zhì)激素停用或減量對于有效治療侵襲性曲霉病非常關(guān)鍵(A-III)。成功治療的關(guān)鍵在于免疫抑制狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)或中性粒細(xì)胞的恢復(fù),CNS曲霉病的治療,曲霉菌播散至CNS是侵襲性曲霉病的一項災(zāi)難性并發(fā)癥，既

18、往病死率超過90%。最常來自肺部病灶的血源性播散或副鼻竇感染的直接蔓延。對該病的早期識別和治療可阻止神經(jīng)功能損傷。診斷通常是推斷性的，根據(jù)其它部位的侵襲性曲霉病灶及相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CSF的半乳甘露聚糖抗原檢查可提高診斷的可靠性。伏立康唑是全身性性治療CNS曲霉病的首選藥物(A-II)。伊曲康唑、泊沙康唑或兩性霉素B脂質(zhì)劑型可作為伏立康唑不能耐受或治療后復(fù)發(fā)患者的治療(B-III)。盡避免使用皮質(zhì)類固醇。不建議進(jìn)行鞘內(nèi)注射

19、抗真菌藥物治療，推薦采用高劑量的全身性抗真菌治療以達(dá)到較高的藥物組織濃度。,發(fā)熱的粒細(xì)胞減少患者經(jīng)驗治療,已接受廣譜抗細(xì)菌治療但持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少病人的經(jīng)驗性抗真菌治療已接受廣譜抗細(xì)菌治療但持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少的高危病人的經(jīng)驗性抗真菌治療，推薦兩性霉素B及其脂質(zhì)劑型, 伊曲康唑，伏立康唑或卡泊芬凈作為經(jīng)驗性抗真菌治療(A-I)。經(jīng)驗性抗真菌治療不推薦作為中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間預(yù)計較短（低于10天）的治療，除非有其他侵襲性曲

20、霉病的指征存在(B-III)。,搶先治療,搶先性抗真菌治療搶先性抗真菌治療是經(jīng)驗性抗真菌治療的一種邏輯延伸，該策略更為廣泛地應(yīng)用血清半乳甘露聚糖檢測和影像學(xué)監(jiān)測。,總結(jié),2008版IDSA曲霉病實用治療指南充分強(qiáng)調(diào)伏立康唑在曲霉病治療中的重要作用降低傳統(tǒng)兩性霉素B的地位，強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療的概念曲霉病的診斷和治療，仍有尚未解決的問題，仍需進(jìn)一步研究。,IDSA 2009念珠菌病治療指南簡介,IDSA: Infectious

21、 Diseases Society of America, 美國感染疾病協(xié)會,IDSA新念珠菌病指南公布,IDSA（美國感染疾病學(xué)會）于2009年1月29日正式發(fā)表了2009年版念珠菌病實用治療指南*總結(jié)微生物學(xué)、流行病學(xué)、診斷根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對不同的念珠菌病推薦治療藥物,*出處 Clinical practice guidelines for the management of candidiasis : 2009 update by

22、 the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35,全文下載網(wǎng)址http://www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/596757,常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性,S：susceptible 敏感；I：intermediately susceptible 中度敏感 R：re

23、sistant 耐藥； S-DD：susceptible dose-dependent 劑量依賴性敏感；,氟康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位,1. 侵襲性念珠菌病預(yù)防治療的首選藥物2. 非中性粒細(xì)胞減少念珠菌血癥的一線選擇*3. 非中性粒細(xì)胞減少念珠菌病經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇*4. 慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者的一線選擇5. 泌尿系統(tǒng)念珠菌病的首選藥物6. 骨關(guān)節(jié)念珠菌感染、念珠菌性眼內(nèi)炎、心包炎、心肌炎

24、、化膿性血栓性靜脈炎的一線選擇7. 皮膚粘膜念珠菌病的一線選擇8. 新生兒念珠菌病的一線選擇9. 兩性霉素B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥*: 中重度患者或近期使用過唑類藥物者推薦使用棘白菌素,,,,伏立康唑在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位,1. 疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇2. 非中性粒細(xì)胞減少患者(1) 治療念珠菌血癥療效肯定(2) 推薦用于克柔念珠菌病(3) 推薦用于對氟康唑耐藥、而對伏立康

25、唑敏感的光滑念珠菌病3. 中性粒細(xì)胞減少患者(1) 當(dāng)需要考慮覆蓋霉菌時，推薦使用伏立康唑(2) 推薦用于治療克柔念珠菌病4. 念珠菌性眼內(nèi)炎、口咽部或食道念珠菌病的二線選擇,2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療抗真菌預(yù)防,(1) 對于近期使用過唑類藥物的中重度患者推薦選擇棘白菌素(2) 棘白菌素初始治療的患者,如癥狀穩(wěn)定且對氟康唑敏感建議轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(3) 盡可能拔去所有靜脈內(nèi)導(dǎo)管(4) 療程：至初次血培養(yǎng)陰性且

26、相關(guān)癥狀體征消失后14天,,念珠菌血癥,(1)對于多數(shù)患者推薦棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)體(2)氟康唑推薦用于近期未使用過唑類藥物且病情較輕的患者(3)當(dāng)需要覆蓋霉菌時,推薦使用伏立康唑(4)可考慮拔去靜脈內(nèi)導(dǎo)管(5)療程：至初次血培養(yǎng)陰性、相關(guān)癥狀體征消失且中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)后14天,念珠菌血癥,念珠菌血癥：不同念珠菌引起的念珠菌血癥,疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療,慢性播散性念珠菌病,尿路念珠菌感染,骨關(guān)節(jié)念珠菌感染,中樞神

27、經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病,呼吸道分泌物中分離出念珠菌,新生兒念珠菌病,生殖道念珠菌病,非生殖道皮膚粘膜念珠菌病,總結(jié),2009版IDSA念珠菌病治療指南充分強(qiáng)調(diào)氟康唑是念珠菌病治療的基礎(chǔ)用藥提高了棘白菌素的地位，尤其對重癥患者降低傳統(tǒng)兩性霉素B的地位,IDSA 2010隱球菌病治療指南簡介,IDSA: Infectious Diseases Society of America, 美國感染疾病協(xié)會,隱球菌病的治療一般分為3個階段,誘導(dǎo)治療

28、鞏固治療維持治療,隱球菌病的治療一般分為3個階段,誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療,HIV感染者隱球菌腦膜炎治療推薦,實體器官移植受者隱球菌腦膜炎治療推薦,非HIV感染且非移植患者隱球菌腦膜炎治療推薦,非腦膜炎型隱球菌病治療推薦,氟康唑在2010年IDSA隱球菌病指南中的地位,1. 隱球菌病鞏固治療和維持治療的首選用藥2. 輕中度非腦膜炎型隱球菌病誘導(dǎo)治療的一線用藥3. HIV患者隱球菌腦膜炎誘導(dǎo)治療的二線用藥,威凡®

29、在ICU中的品牌形象,New Image of Vfend® in ICU,念珠菌菌血癥陽性培養(yǎng)后12小時為黃金治療期,,念珠菌血癥治療的黃金時間節(jié)點(diǎn),威凡®迅速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度,Despite including a great number of nonclassifiable cases (EORTC/MSG-approach), putative IPA had a similar mortalit

30、y (70%) to probable (72%) and proven IPA (78%) (P ¼ 0.193). Another indirect indication for a better classification by means of the algorithm is found in the number of early deaths. In Figure 4a, the survival curve

31、representing nonclassifiable patients follows the curves of probable and proven IPA for nearly 2 weeks,在臨床治療中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率與臨床診斷和確診患者相似。獲得首次陽性培養(yǎng)結(jié)果的前2周是患者生存率迅速下降的階段。且不同診斷級別中沒有顯著差異。,威凡®迅速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度,1.Antimicrob Age

32、nts Chemother. 2011 October; 55(10): 4782–47882.威凡產(chǎn)品說明書,圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率,,如圖顯示的是對825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形?！?表示患者治療成功和治療失敗的區(qū)別 - — -, 表示的是患者治療有效率的動態(tài)平均值; ——, 表示的是預(yù)期擬合; - - -, 表示的是95%置信區(qū)間。The curvature was significa

33、nt at P < 0.003.,來自對825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4 ug/ml,伏立康唑單劑應(yīng)用（200mg IV）在1-2小時達(dá)到峰濃度0.9ug/ml,200mg IV 在1-2小時內(nèi)達(dá)到的峰濃度,負(fù)荷劑量下24小時達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,威凡®24小時內(nèi)更快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,1.Br J Clin Pharmacol 2003; 56 Suppl. 1: 2-92. ANTIMICROBIA