抗生素總論

1、抗菌藥物概論,抗菌藥，是一類能抑制或殺滅病原微生物，用于防治感染性疾病的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌藥。,講 授 內(nèi) 容,一. 基本概念 二. 抗菌機制 (重點）三. 細(xì)菌的耐藥性 四. 合理應(yīng)用 五. 藥物分類,病原微生物,抗菌藥,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,抗病力,致病力,不良反應(yīng),體內(nèi)過程,機 體,,,抗菌藥、病原微生物、機體三者關(guān)系,一.基本概念,抗菌藥物（antibacterial drugs）：能抑制或殺滅細(xì)菌

2、，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物?？股兀╝ntibiotic agents）：微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它病原微生物的產(chǎn)物。,3、抗菌譜（antibacterial spectrum）：藥物的抗菌范圍。 窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。 廣譜：不僅對細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及其它病原蟲等也有抑制作用。4、抗菌活性（antibacterial act

3、ivity）：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。,7、抗菌活性評價指標(biāo) 最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration MIC) 能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低濃度。 最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration MBC) 能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。,5、抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物。 6、殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長繁

4、殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物。,化療指數(shù)（chemotherapeutic index，CI） 可用化療藥物的半數(shù)致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50之比表示。一般情況下化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低，用藥越安全?？咕笮?yīng)（post-antibiotic-effect，PAE） 抗菌藥物發(fā)揮抗菌作用后，藥物濃度低于最低抑菌濃度或被消除之后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,二.抗菌藥物作用

5、機制,細(xì)菌結(jié)構(gòu),莢膜：保護層 增強致病力，抵抗吞噬。細(xì)胞壁：特殊保護層鞭毛：細(xì)胞運動器官性菌毛和質(zhì)粒：是形成遺傳耐藥和變異的部分。核糖體：合成蛋白質(zhì),第二節(jié) 抗菌藥作用機制,1,2,3,4,4,4,一、抗菌作用機制 1. 抑制細(xì)胞壁的合成 ：青霉素 2. 影響胞漿膜通透性：多粘菌素、兩性霉素 3．抑制蛋白質(zhì)合成：氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氯霉素 4 抑制核酸合成 ：喹諾酮類、利福平 5 影響

6、葉酸代謝：磺胺類、甲氧芐啶,1、抑制細(xì)胞壁的合成,β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素類通過抑制細(xì)胞壁的合成β-內(nèi)酰胺類作用機制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡,2、改變胞漿膜的通透性,多肽類抗生素如多黏菌素E (polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個含有脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損抗真菌藥物

7、多烯類的制霉菌素，兩性霉素B能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細(xì)胞死亡,3、抑制蛋白質(zhì)合成,細(xì)菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個亞基 人體：80S，可解離為60S和40S兩個亞基 四環(huán)素類：作用于細(xì)菌核糖體70s的30s亞基，阻止活化氨基酸和tRNA的復(fù)合物與30s上的A位結(jié)合氯霉素、克林霉素：作用于50s亞基，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)酯類：作用

8、于50s亞基，抑制移位酶，阻止肽鏈的延長氨基苷類：作用于細(xì)菌核糖體70s亞基，抑制始動復(fù)合物的形成；作用于30s亞基，使核糖體循環(huán)受阻,4、影響核酸,利福平特異性地抑制DNA依賴的RNA多聚酶喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制復(fù)制和轉(zhuǎn)錄核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復(fù)制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。,5、葉酸代謝,細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸

9、，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸;,三、細(xì)菌耐藥性（自學(xué)） 耐藥性:細(xì)菌對藥物的敏感性較低或不敏 感，致使藥物療效低降低或無效。 分為固有耐藥和獲得耐藥 耐藥機制:1、產(chǎn)生滅活酶 2、降低細(xì)菌胞漿膜通透性 3、細(xì)菌改變藥物作用的靶位蛋白 4、細(xì)菌改變自

10、身代謝途徑,?-內(nèi)酰胺類抗生素 1、青霉素類★ 2、頭孢菌素類★ 3、其他?-內(nèi)酰胺類（自學(xué)）,青霉素類抗生素,1 天然青霉素：青霉素G2 半合成青霉素： 耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林廣譜青霉素 阿莫西林廣譜抗綠膿桿菌的青霉素 羧芐西林抗G-桿菌的青霉素 美西林,,青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史,亞歷山大·弗萊明Sir Alexander Flemin

11、g,霍華德·弗洛里Sir Howard Walter Florey,恩斯特·錢恩Ernst Boris Chain,第一節(jié) 青霉素類天然青霉素,一、天然青霉素 青霉素G（芐青霉素） 從青霉菌培養(yǎng)液中獲得，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，常用其鈉鹽或鉀鹽。 1、常溫下溶解后，24小時大部分降解失效，并產(chǎn)生致敏物質(zhì)，故臨用前配制 2、遇酸、堿、醇﹑重金屬氧化物可失效,故禁止配伍,二、抗菌譜 G+球菌：溶血性鏈

12、球菌、草綠色鏈球菌、肺炎 球菌、金黃色葡萄球菌 G+桿菌 ：白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌 產(chǎn)氣莢膜桿菌G-球菌： 腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱旋體 放線菌,青霉素敏感的G+球菌,青霉素敏感的G-球菌,腦膜炎奈瑟球菌

13、,淋病奈瑟球菌,青霉素敏感的G+桿菌及螺旋體,變形桿菌,傷寒桿菌,志賀痢疾桿菌,腸道沙門氏菌,銅綠假單胞桿菌,大腸桿菌,對青霉素類不敏感的細(xì)菌,三、抗菌機制：1、青霉素+青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合→ 抑制粘肽合成酶→阻礙細(xì)胞壁粘肽合成→細(xì)胞壁缺損→水進(jìn)入高滲G+菌體內(nèi)→ 菌體膨脹、變形、裂解、死亡。 2、激活細(xì)菌自溶酶。,20～30大氣壓,,,,,,,正常細(xì)菌,生長中細(xì)菌,在青霉素作用下，細(xì)菌崩解,,,四、細(xì)菌耐藥機

14、制,1.產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶，裂解?-內(nèi)酰胺環(huán) 2.改變青霉素結(jié)合蛋白PBPs結(jié)構(gòu) 3.改變細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜的通透性 4.細(xì)菌自溶酶減少,五、體內(nèi)過程 1、不耐酸，不宜口服，可肌注、靜脈給藥。 2、主要分布細(xì)胞外液及組織間液，不易通過血腦屏障、骨組織中，但腦膜炎時，可達(dá)有效濃度。 3、主要經(jīng)腎排泄，90%經(jīng)腎小管分泌。 4、血漿半衰期為0﹒5-1小時。,1、G+球菌:①溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、

15、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；②草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；常與氨基苷類合用③肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；2、G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素。 3、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病4、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 5、放線菌病,六、臨床應(yīng)用,七、不良反應(yīng),﹙一﹚過敏反應(yīng)①常見過敏反應(yīng) 藥疹、皮炎、血清病、過敏性休克等。②過敏

16、性休克預(yù)防措施★1、詢問病史（用藥史、過敏史）有過敏史者禁用2、溶液現(xiàn)配現(xiàn)用(溶解后放置24h可產(chǎn)生過敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸 ),3、 做皮試（首次用藥、改換批號、用藥間隔24h以上)青霉素稀釋方法a．用 lml注射器取0.1ml取80萬 u/ml的青霉素溶液+注射用水或生理鹽水至 2ml搖勻（含青霉素40萬U/ml ）。 b．取上液0.1ml 含40萬U/ml青霉素溶液+注射用水或生理鹽水至 lml搖勻（含青霉素4

17、萬u/ml）。c．以此類推十倍稀釋至40u/ml（20-50u/ml）。,4、 準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等）注射后觀察30分鐘 5、不在局部應(yīng)用 6、不在過分饑餓時注射， 7、不與其他藥物混合注射、注射器不可混合應(yīng)用 8、一旦發(fā)生過敏性休克應(yīng)立即注射AD同時應(yīng)用地塞米松等，吸氧、呼吸機等,2.赫氏反應(yīng) （了解） 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 ，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速

18、等。 此反應(yīng)可能是由于短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素。 預(yù)防：初次小劑量給藥 3.其他 ①局部刺激：肌注引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)，鉀鹽尤為嚴(yán)重，應(yīng)深部肌注或緩慢注射； ②青霉素腦?。?靜注劑量過大可出現(xiàn)肌痙攣、抽搐、昏迷、精神失常，應(yīng)立即停藥,天然青霉素特點,1、繁殖期細(xì)菌作用強，對靜止期細(xì)菌作用弱（及時用藥，一旦細(xì)胞壁合成無效）2、對G+菌作用強，G-菌作用強（大腸桿菌，泌尿感染效果差）3、

19、對人和動物毒性小，對真菌無效（作用于細(xì)胞壁）4、不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類速效抑菌劑合用（機制上拮抗）,二、半合成青霉素,天然的青霉素存在著不耐酸、不耐酶，抗菌譜窄等缺點。半合成青霉素保留了母核，改造側(cè)鏈，得到了很多新的耐酸、耐酶和廣譜的半合成青霉素。其抗菌機制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過敏反應(yīng)。,半合成青霉素,1. 耐酸青霉素類——苯氧類青霉素 青霉素V（pen

20、icillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特點：? 耐酸不耐酶 ? 可口服 ? 抗菌譜與青霉素同—用于輕癥感染,2、耐酶青霉素 苯唑西林〔新青霉素Ⅱ號〕 氯唑西林 〔鄰氯青霉素〕 特點：①耐酸 可以口服 ②耐酶 耐β-內(nèi)酰胺酶 ③主要用于抗青金葡菌感染★

21、 ④與天然青霉素有交叉過敏反應(yīng),,3.廣譜青霉素類 氨芐西林 、匹氨西林 阿莫西林 （羥氨芐青霉素） 特點： ①廣譜（對G+菌作用不如青霉素，對G-菌作用比青霉素強如;傷寒副傷寒桿菌） ②耐酸、不耐酶（對金葡菌感染無效） ③與天然青霉素有交叉過敏反應(yīng).,4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林、磺芐西林、替卡西林、呋芐西林、阿洛西林、哌拉西林 特點 ： ① 廣譜（G-

22、桿菌、綠膿桿菌強） ②不耐酸（只注射給藥） ③不耐酶 對耐藥的金葡菌無效 ④過敏反應(yīng),5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）

23、特點： ① 對G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ② 主要用于G-桿菌所致的尿路感染,頭孢菌素類抗生素,一、共同特點,1、作用機制與青霉素相同 （阻礙細(xì)胞壁合成）2. 對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥性3. 抗菌譜廣，抗菌作用強4. 過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過 敏反應(yīng) (5-10%),,二、常用藥物比較,三、共同特點,1. 對G+菌1代＞2代＞3﹣4代 2. 對G

24、-菌1代＜ 2代＜3﹣4代 3. ?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性1代＜ 2代＜3﹣4代 4. 腎毒性1代＞2代＞3﹣4代,臨床應(yīng)用 第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染(呼吸道、尿路、皮膚、軟組織）第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥G-桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般G-桿菌感染可作首選（肺部、膽道、尿路、菌血癥）第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭G-桿菌感染（嚴(yán)重的敗血癥、腦膜炎、

25、肺炎、骨髓炎等）。,不良反應(yīng) 1、過敏反應(yīng)：可有皮疹、蕁麻疹等，很少發(fā)生過敏性休克。對青霉素過敏者有5%-10%對頭孢菌素也過敏。 2、腎臟毒性：大劑量應(yīng)用可損害近曲小管細(xì)胞，第一代最大，第二代減輕，第三、四代基本無毒。 3、其他：口服有胃腸反應(yīng)，較長時間靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎，第三、四代偶見二重感染。大劑量給藥可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（頭痛、頭暈、可逆性中毒性精神病等。,第三節(jié) 其他?-內(nèi)酰胺類抗生素第四節(jié) ?-內(nèi)酰