esmo左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌之爭2016

1、ESMO2016參會(huì)體會(huì),朱德祥,,本次大會(huì)主題是從疾病治療到病患照護(hù)大會(huì)主席Fortunato Ciardiello教授表示，設(shè)立初衷是獲取患者的需求并將臨床研究整合其中，不論何種國籍和經(jīng)濟(jì)條件，都要加強(qiáng)我們給予腫瘤患者最好治療的承諾。,ESMO2016概況,全球臨床腫瘤界第二大，規(guī)模和領(lǐng)先性比不上ASCO，但卻更加注重細(xì)節(jié)，對(duì)單個(gè)問題的討論非常深入吸引130多個(gè)國家共計(jì)超過19000名不同領(lǐng)域?qū)W者參加收到摘要投稿2884篇，收

2、錄1640篇（占57%）從癌癥治療到患者關(guān)懷，在基礎(chǔ)科研、腫瘤免疫、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)、姑息治療和創(chuàng)新療法等方面，而免疫治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)仍然是重頭戲摘要口頭報(bào)告（Oral）共74篇，壁報(bào)討論（Poster discussion）151篇，壁報(bào)展示（Poster display）1368篇還有47篇研究入選Late Breaking Abstract（LBA），其中口頭報(bào)告30篇，壁報(bào)討論17篇,,,1：主席介紹（F. Ciardiello,

3、意大利） 2：結(jié)腸癌的部位問題（H.Lenz, 美國） 3：帕尼單抗研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（M. Peeters, 比利時(shí)） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（V. Heinemann, 德國） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的數(shù)據(jù)分享（Van Cutsem, 比利時(shí)） 6：CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享（H. Lenz, 美國） 7：支持性觀點(diǎn)討論（D. A

4、rnold, 葡萄牙）8：反對(duì)性觀點(diǎn)討論（A. Cervantes, 西班牙）,帕尼單抗相關(guān)研究（PRIME，PEAK和181 trial）,三項(xiàng)研究中全RAS野生型的亞組患者進(jìn)行分析，評(píng)估左右半結(jié)腸癌的預(yù)后。以脾曲作為左右半結(jié)腸癌的分界，探索性分析校正BRAF突變，輔助化療及ECOG PS評(píng)分的影響PRIME研究512例患者，其中左半患者占79%，右半占21%；PEAK研究170例患者，其中左半占75%，右半25%；181研究（

5、2線治療）421例患者，其中左半81%，右半占19%PRIME研究和PEAK研究均為一線治療研究，ECOG評(píng)分0分患者占50%以上，而181研究為二線研究，F(xiàn)OLFIRI + 帕尼單抗組的右半結(jié)腸癌患者只有11例，占35.5%此外，三項(xiàng)研究均有70%以上的患者接受了輔助化療,1、右半結(jié)腸癌的BRAF突變率顯著高于左半,PRIME研究中，帕尼單抗組：右半中有13例（33.3%）存在BRAF突變，左半僅7例（4.1%）；單純化療組：右半

6、中有16例（32.7%）存在BRAF突變，而左半僅8例（5%）PEAK研究中，帕尼單抗組：右半結(jié)腸癌22例有9例（40.9%）存在BRAF突變，左半結(jié)腸癌僅1例（1.9%）；貝伐單抗組：右半結(jié)腸癌14例（7.1%）存在BRAF突變，左半結(jié)腸只有1例（1.9%）181研究中，帕尼單抗組：右半結(jié)腸癌31例，有9例（29%）檢測到BRAF突變，左半結(jié)腸癌有7例（4.7%）；單純FOLFIRI化療組：右半結(jié)腸癌有13例（33.3%）存在BR

7、AF突變，左半結(jié)腸癌僅4例（2.7%）,2、左右半對(duì)患者OS的影響,PRIME研究左半結(jié)腸癌患者，F(xiàn)OLFOX + 帕尼單抗治療的中位OS為30.3個(gè)月，而單純FOLFOX組的為23.6個(gè)月，HR 0.73 (95%CI, 0.57-0.93)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在右半結(jié)腸癌患者中，實(shí)驗(yàn)組的中位OS為11.1個(gè)月，對(duì)照組單純化療組的OS為13.9個(gè)月，HR 0.87 (95%CI, 0.55-1.37)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義整體上看，左

8、半結(jié)腸癌預(yù)后優(yōu)于右半，帕尼單抗組在左半結(jié)腸癌生存預(yù)后顯著優(yōu)于單純化療組，但是在右半結(jié)腸癌患者中，帕尼單抗未能顯著改善患者預(yù)后，需要說明的是右半結(jié)腸癌中，兩組患者中均存在約30%的BRAF突變比例,PEAK研究左半結(jié)腸癌患者中，F(xiàn)OLFOX + 帕尼單抗組的中位OS為43.4個(gè)月，F(xiàn)OLFOX + 貝伐珠單抗組的中位OS為32個(gè)月，HR 0.84 （95%CI, 0.22-3.27），差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但OS數(shù)值上相差了11個(gè)月右半結(jié)

9、腸癌中，F(xiàn)OLFOX + 帕尼單抗組的中位OS為17.5個(gè)月，F(xiàn)OLFOX + 貝伐珠單抗的中位OS為21個(gè)月，HR 0.45 (0.08-2.49)，差異同樣未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在右半結(jié)腸癌中貝伐單抗組中位OS較帕尼單抗延長了4個(gè)月BRAF突變在右半結(jié)腸癌的這兩組患者中比例差別較大，帕尼單抗組的BRAF突變率更高（40.9% vs7.1%）。,181研究（二線治療研究）左半患者中，F(xiàn)OLFIRI + 帕尼單抗治療組的中位OS為20.1

10、個(gè)月，單純FOLFIRI組的中位OS為16.6個(gè)月，HR 0.96 (95%CI, 0.74 -1.23)；右半結(jié)腸癌患者中，F(xiàn)OLFIRI + 帕尼單抗組的中位OS為10.3個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI組的中位OS為8.1個(gè)月，HR 1.14 (0.68 -1.98)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義雖然左右半患者預(yù)后之間存在差異，但從生存曲線上看，帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI二線治療并沒有明顯改善左、右半結(jié)腸癌患者的預(yù)后,3、左右半對(duì)一線治療PFS的影響

11、,PRIME研究中左半結(jié)腸癌接受FOLFOX + 帕尼單抗治療的PFS顯著優(yōu)于單純FOLFOX方案（HR 0.72, 95%CI 0.57-0.9）；而在右半結(jié)腸癌中，兩組PFS分別為7.5和7.0個(gè)月 (HR 0.8, 95%CI, 0.5-1.26)PEAK研究中，左半結(jié)腸癌接受帕尼單抗治療的PFS為14.6個(gè)月，而接受貝伐單抗治療的PFS為11.5個(gè)月（HR 0.65, 95%CI, 0.21-2.0）；在右半結(jié)腸癌中結(jié)果相反，

12、帕尼單抗組的PFS為8.7個(gè)月，貝伐單抗組PFS為12.6個(gè)月（HR 0.84, 95%CI, 0.18-3.79）與80405研究結(jié)果相似的是，同樣是在左半結(jié)腸癌中，EGFR單抗優(yōu)于VEGF單抗，在右半結(jié)腸癌中，貝伐單抗優(yōu)于EGFR單抗。,,4、左右半患者接受靶向治療有效率的差異,PRIME研究，F(xiàn)OLFOX + 帕尼單抗組有效率均優(yōu)于單純FOLFOX化療組（左半：68% vs. 53%；右半：42% vs. 35%）PEAK研究

13、：帕尼單抗組有效率也較貝伐單抗組要高（左半：64% vs 57%；右半：63% vs. 50%）181研究中，二線治療FOLFIRI聯(lián)合帕尼單抗組明顯優(yōu)于單純FOLFIRI化療組（左半：50% vs.13%；右半：13% vs. 3%）,5、剔除BRAF突變?nèi)巳汉笞笥野雽?duì)預(yù)后的影響仍然顯著,右半結(jié)腸癌預(yù)后差，是否因?yàn)槠渲写嬖谳^高比例的BRAF突變的影響，若將BRAF突變患者剔除是否會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大差異研究將BRAF突變患者都剔除后再進(jìn)行

14、分析發(fā)現(xiàn)，即使剔除BRAF患者，右半結(jié)腸癌預(yù)后仍較差而對(duì)于全RAS野生型患者，結(jié)果也沒有明顯改變,1：主席介紹（F. Ciardiello, 意大利） 2：結(jié)腸癌的部位問題（H.Lenz, 美國） 3：帕尼單抗研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（M. Peeters, 比利時(shí)） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（V. Heinemann, 德國） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部

15、位的數(shù)據(jù)分享（Van Cutsem, 比利時(shí)） 6：CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享（H. Lenz, 美國） 7：支持性觀點(diǎn)討論（D. Arnold, 葡萄牙）8：反對(duì)性觀點(diǎn)討論（A. Cervantes, 西班牙）,FIRE-3研究數(shù)據(jù)更新,第一個(gè)頭對(duì)頭比較西妥昔單抗與貝伐單抗的III期臨床研究。該研究初始入組的是KRAS 2號(hào)外顯子野生型的患者共592例，在本次ESMO大會(huì)上，對(duì)RAS全野生型的患者作了進(jìn)一步分析報(bào)告，比較兩

16、個(gè)靶向藥物在左右半結(jié)腸癌中的差異，但其中右半結(jié)腸癌僅為88例（22%），左半306例為（77%）,FIRE-3研究結(jié)果，西妥昔單抗組和貝伐單抗組在有效率的PFS上無明顯差異，但是西妥昔單抗組OS為33.1個(gè)月，比貝伐單抗組延長了8.1個(gè)月（HR 0.697， 95%CI, 0.54-0.9）。根據(jù)左右半分組來看，右半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗和貝伐單抗組PFS（7.6 vs 9.0, p=0.11）和OS（18.3 vs. 23.0）均無顯

17、著差異，僅僅是數(shù)值上貝伐單抗組似乎更優(yōu)。但將BRAF突變患者剔除后再分析發(fā)現(xiàn)，在右半結(jié)腸癌中，貝伐單抗組PFS要優(yōu)于西妥昔單抗組（10.5 vs. 8.0，p=0.046）在左半結(jié)腸癌中，兩組PFS均為10.7個(gè)月，p=0.38，但西妥昔單抗組OS顯著優(yōu)于貝伐單抗組（38.3 vs 28，p=0.002）,1：主席介紹（F. Ciardiello, 意大利） 2：結(jié)腸癌的部位問題（H.Lenz, 美國） 3：帕尼單抗研究中左右半部

18、位的數(shù)據(jù)分享（M. Peeters, 比利時(shí)） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（V. Heinemann, 德國） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的數(shù)據(jù)分享（Van Cutsem, 比利時(shí)） 6：CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享（H. Lenz, 美國） 7：支持性觀點(diǎn)討論（D. Arnold, 葡萄牙）8：反對(duì)性觀點(diǎn)討論（A. Cervantes, 西班牙）,FO

19、LFIRI + 西妥昔單抗對(duì)比單純FOLFIRI化療的CRYSTAL研究,該研究左半患者中，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗對(duì)比單純FOLFIRI的PFS分別為12和8.9個(gè)月 (p=0.0001)；OS分別為28.7和21.7個(gè)月（p=0.002）。在右半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗組對(duì)比單純FOLFIRI化療組的PFS分別為7.1和8.1個(gè)月（p=0.664），OS分別為18.5和15.0個(gè)月（p=0.759）西妥昔單抗顯著改善了左半結(jié)腸癌患

20、者的PFS和OS，但在右半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗獲益有限，兩組患者沒有顯著差異,,然而該研究仍然具有一定局限性：一方面仍然是回顧性分析，右半結(jié)腸癌的樣本量較小，并且組間基線不平衡。后續(xù)研究應(yīng)該對(duì)右半的全RAS野生型患者進(jìn)一步分析，找出能從EGFR單抗中獲益的患者,1：主席介紹（F. Ciardiello, 意大利） 2：結(jié)腸癌的部位問題（H.Lenz, 美國） 3：帕尼單抗研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（M. Peeters, 比利時(shí)）

21、4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（V. Heinemann, 德國） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的數(shù)據(jù)分享（Van Cutsem, 比利時(shí)） 6：CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享（H. Lenz, 美國） 7：支持性觀點(diǎn)討論（D. Arnold, 葡萄牙）8：反對(duì)性觀點(diǎn)討論（A. Cervantes, 西班牙）,兩個(gè)靶向藥物一線治療頭對(duì)頭比較的CALGB/SWOG

22、 80405研究數(shù)據(jù)更新,對(duì)474例可區(qū)分左右半的全RAS野生型患者進(jìn)行分析，西妥昔單抗組和貝伐單抗組中位OS分別為32.5和31.2個(gè)月（p=0.48），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但根據(jù)原發(fā)腫瘤位置分組，全組左半腫瘤患者預(yù)后明顯優(yōu)于右半患者（35.2 vs. 21.9個(gè)月，p=0.009）,,西妥昔單抗組，左半結(jié)腸癌中位OS達(dá)39.3個(gè)月，右半OS僅為13.6個(gè)月（p=0.001）; 同時(shí)PFS上也存在顯著差異（12.7 vs. 7.5個(gè)月，

23、p=0.002）貝伐單抗組，左右半在OS上無明顯差異（32.6 vs. 29.2個(gè)月, p=0.5），PFS也無顯著差異（11.2 vs. 10.2月, p=0.96）左半腫瘤患者中，西妥昔單抗組OS要顯著優(yōu)于貝伐單抗組（39.3月 vs.32.6月, p=0.04），兩組相差6.7個(gè)月右半患者貝伐單抗組OS達(dá)29.2個(gè)月，西妥昔單抗組僅13.7個(gè)月，雖然數(shù)值上相差1倍，差異卻未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.1）,,,,80405研究結(jié)

24、果與FIRE-3研究相似在兩個(gè)靶向藥物治療組中，均是左半優(yōu)于右半根據(jù)原發(fā)腫瘤位置分析發(fā)現(xiàn)，左半患者使用西妥昔單抗優(yōu)于貝伐，而右半患者中貝伐單抗優(yōu)于西妥昔單抗但在80405研究中，貝伐單抗治療組患者的OS要比FIRE-3研究長約6個(gè)月，上述差異的原因可能士因?yàn)樵?0405研究中，有57%的患者接受了貝伐跨線治療，而在FIRE-3研究中，僅有11%的患者跨線治療,1：主席介紹（F. Ciardiello, 意大利） 2：結(jié)腸癌的部位

25、問題（H.Lenz, 美國） 3：帕尼單抗研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（M. Peeters, 比利時(shí)） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（V. Heinemann, 德國） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的數(shù)據(jù)分享（Van Cutsem, 比利時(shí)） 6：CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享（H. Lenz, 美國） 7：支持性觀點(diǎn)討論（D. Arnold, 葡萄牙）8：

26、反對(duì)性觀點(diǎn)討論（A. Cervantes, 西班牙）,,,,,,,,,,,,,,,,,1：主席介紹（F. Ciardiello, 意大利） 2：結(jié)腸癌的部位問題（H.Lenz, 美國） 3：帕尼單抗研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（M. Peeters, 比利時(shí)） 4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享（V. Heinemann, 德國） 5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的數(shù)據(jù)分享（

27、Van Cutsem, 比利時(shí)） 6：CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享（H. Lenz, 美國） 7：支持性觀點(diǎn)討論（D. Arnold, 葡萄牙）8：反對(duì)性觀點(diǎn)討論（A. Cervantes, 西班牙）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,總結(jié),對(duì)于全RAS野生型的左半結(jié)腸癌患者，更推薦采用抗EGFR治療，尤其在需要快速退縮腫瘤的情況下。但腫瘤進(jìn)展后或出現(xiàn)治療不耐受時(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合的治療仍可作為二線或后續(xù)治療而對(duì)于RAS