鉀通道開放

1、,,,,作用于鉀通道的藥物,,藥學院藥理系 田卉,,,鉀 通 道,,,,,,,它們廣泛存在于各種可興奮細胞，并具有多種生理功能，如參與心臟電活動、形成和維持靜息電位、參與動作電位的復極，調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電和細胞分泌等。,一、鉀通道的基本特性,,,,,（一)心肌鉀通道,通道主要激活方式分為兩類： 電壓依賴性鉀通道 配體/受體激活性鉀通道,,,,,,1. 延遲整流鉀通道(Ik),1. Ik是心臟主要復極化電流成分

2、，與心肌動作電位時程及有效不應(yīng)期的長短密切相關(guān)，也是Ⅲ類抗心律失常藥作用的靶點。,2. Ik又分Ikr、Iks、Ikur和Ikp四個亞型。,3. 當Ik從被激活的膜電位(如+40mV)回到失活的電位(如一40mV)時，其失活的電流呈一衰減狀態(tài)，這一衰減電流稱為Ik尾電流，一個外向電流的衰減就相當于一個內(nèi)向電流的作用，因此，Ik的尾電流參與自律細胞舒張期自動除極的初期。,,,,,快速激活的延遲整流鉀通道(Ikr)：

3、 激活較快，具內(nèi)向整流特性，為通道本身內(nèi)在性失活所致，是心臟重要的復極電流。 心外膜上的Ikr失活速率較心內(nèi)膜要慢，這種Ikr失活速率的不一致、不均一性是致心律失常的基礎(chǔ)。,,,,,(2) 緩慢激活的延遲整流鉀通道(Iks)： a. 激活及失活均慢，是動作電位(AP)復極過程的主要離子流。 b. 受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，尤其受交感神經(jīng)和兒茶酚胺的調(diào)節(jié)，易被異丙腎上腺素所加強。

4、 c. 在心率加快時，Iks對AP復極過程的影響也相應(yīng)增強。,,,,,(3)超快速激活的延遲整流鉀通道(Ikur，ultra-rapid)： 參與AP的復極過程。被β受體激動藥增強，而被α受體激動藥、奎尼丁抑制，并受PKA和PKC調(diào)節(jié)。其在折返性房性心律失常的發(fā)生中起作用。,(4)平臺期電流(Ikp)： 在2相復極后期起主要作用，也決定2相平臺期的形狀，Ba2+可阻斷它。,,,,,2．內(nèi)向整流鉀通道

5、(Ik1) 在心動周期各期均有，去極化時失活，超級化時激活，也是心臟主要復極化離子流。 Ik1呈電壓和時間依賴性，也是復極化離子流的主要成分，它參與形成和維持細胞膜的靜息電位和動作電位3相復極，也決定輸入阻抗的大小。,,,,,3．瞬時外向鉀通道(Ito) 動作電位早期復極(1相)電流，也是復極離子流中的主要成分，該電流大小對動作電位時程和形狀有較大影響。 Ito在膜電位0mV以上才

6、被激活，接著電流的失活分為兩部分，即快速衰減(Ito1)和緩慢衰減部分(Ito2位)。Ito1存在于動作電位1相和2相中，它形成心室肌AP尖峰和圓頂構(gòu)象，能被4-AP阻斷。,,,,,4．乙酰膽堿激活的外向鉀電流(IkAch) 在哺乳動物心臟主要為M2受體亞型，激動時引起負性頻率和負性肌力作用，ACh作用于M2受體后，激活與G蛋白相偶聯(lián)的鉀通道(內(nèi)向整流鉀通道)，使細胞膜超極化，降低心肌興奮性、保護心肌。這種電流在竇房

7、結(jié)、房室結(jié)和心房細胞特別重要，激活該電流能有效地控制室上性心動過速。 5．腺苷敏感的外向鉀電流(IAdo),,,,,6．ATP調(diào)節(jié)的外向鉀電流(KATP) 1. KATP是目前亞型最多的一類膜離子通道。 2. 該通道受胞內(nèi)ATP濃度的調(diào)控，在生理情況下基本處于關(guān)閉狀態(tài)。 3. 當胞內(nèi)ATP濃度下降時，如心肌缺血、缺氧，能量耗竭，細胞內(nèi)ATP濃度低于0.22mmol／L時通道開放，

8、鉀外流，以此維持或增加靜息電位而降低興奮性，使心肌缺血區(qū)致心律失常的電活動受到抑制，對心臟有保護作用。,,,,,7．線粒體鉀通道(mitoKATP) 線粒體作為細胞能量供應(yīng)點及凋亡的介導因子，是鉀通道開放藥重要的靶點。 mitoKATP的基本生理及病理生理功能仍在推測中，認為是：①維持線粒體內(nèi)的鉀平衡，從而控制和維持線粒體容積的變化；②線粒體在產(chǎn)生能量的過程中伴隨K+凈攝取作用可部分補償質(zhì)子泵產(chǎn)生的

9、電荷轉(zhuǎn)移，從而維持跨膜電位和pH梯度的形成；③參與心肌缺血預適應(yīng)和保護缺血心肌。,,,,,1. 有四種類型的鉀通道，它們是Ik、Ikl、KATP及KCa。 2. KATP對藥物更為敏感，它是某些擴血管物質(zhì)(cGRP、PGI2、NO)及抗高血壓藥物作的靶點。 3. 通過抑制KATP通道，使細胞膜去極化而致血管收縮。 4. 可部分通過抑制KCa通道，使細胞膜去極化而使血管收縮。,(二)血管平滑肌鉀

10、通道,二、鉀通道藥物的分類,,,,(一)鉀通道開放藥(kalium channel openers，KCOs) 共分七類： (1) 苯并吡喃類，有克羅卡林、來馬卡林、bimakalim (2) 胍／硫脲類衍生物，有吡那地爾等。 (3) 吡啶衍生物，有尼可地爾等。 (4) 嘧啶類，有米諾地爾。 (5) 苯并噻二嗪類，有二氮嗪。 (6) 硫甲酰胺類，有Aprikalim(阿普卡林)， R

11、P49356。 (7) 1，4一雙氫吡啶類，有(+)-niguldipine。,,,,,(二)鉀通道阻滯藥 包括:Ⅲ類抗心律失常藥如胺碘酮、索他洛爾 某些I類抗心律失常藥如奎尼丁、丙吡胺、 N-乙酰普魯卡因胺等。 磺酰脲類降血糖藥如格列苯脲等。(三)其它 腺苷及其衍生物。,,,,,第二節(jié)鉀通道開放藥,,,,,一、藥理作用,KATP發(fā)揮著重要的生理和病理生

12、理功能，如胰島素、生長激素的分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、血管擴張、心肌動作電位時程的縮短、調(diào)節(jié)骨骼肌的興奮性、參與毛發(fā)生長及腎小管上皮細胞鉀離子再循環(huán)等。,,,,,(一) 心肌 1．KCOs 通過開放細胞膜上的KATP(sarc KATP)，使動作電位時程呈劑量依賴性地縮短，使平臺期鈣內(nèi)流減少而對缺血心肌產(chǎn)生保護作用等。,,,,,（1）預適應(yīng)及心肌保護作用 ① KCOs可保護心肌，降低梗死面

13、積，防止心臟頓抑(myocardial Stunning)。 ② sarcKATP和mitoKATP ③ 最近研究表明，KCOs缺血預適應(yīng)的保護作用不僅見于心臟，而且也見于腦、肝、腎及骨骼肌等。,,,,,心臟頓抑(myocardial Stunning) 冠狀動脈暫時閉塞15min，雖不引起心肌壞死，但造成心功能障礙持續(xù)1周以上，包括心肌收縮、高能磷酸鍵的儲備及超微結(jié)構(gòu)不正常，在血流恢復之后收縮

14、和舒張功能低下的時間拖長，以后逐漸好轉(zhuǎn)，此現(xiàn)象稱為心肌頓抑。,,,,,鉀通道開放藥 可縮短索他洛爾、胺碘酮過度延長APD的作用；能增加靜息電位，此作用有利于部分除極心肌趨向穩(wěn)定，因而可減少心律失常的發(fā)生。但開放藥縮短APD、ERP的作用又有致心律失常的傾向和危險，特別在低血鉀的情況下更易發(fā)生。,,,,,(二) 血管 1. 擴張血管作用：多數(shù)KCOs可松弛外周動脈、靜脈、冠狀血管、肺血管及腦血

15、管。 2. 通過開放鉀通道，使血管擴張而降低心臟前后負荷，降低心肌耗氧量；同時擴張冠狀動脈。（在缺血時表現(xiàn)尤為突出） 3. 其在缺氧性肺血管收縮 (HPV)中也起重要治療作用。,,,,,(三) 其它 (1) 對膀胱、子宮、氣管等平滑肌均表現(xiàn)為抑制作用。 (2) 血糖 胰島β細胞有KATP通道。KCOs如二氮嗪通過調(diào)控胰島β細胞，促進KATP通道開放，使β細胞膜超極

16、化、胞內(nèi)鈣濃度降低致使胰島素分泌減少，而引起血糖升高。,,,,,(3) 腦 神經(jīng)元、神經(jīng)元突觸前膜上的KATP能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性和代謝狀態(tài)而調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；而后膜上的KATP主要是減弱神經(jīng)元的興奮性。KATP還參與許多臟器血流的自身調(diào)節(jié)，如在腦血流降低時，通過激活KATP而擴張腦血管，從而增加腦血流量。 (4) 骨骼肌及消化道平滑肌細胞膜上也有KATP的分布，它可調(diào)節(jié)細胞的興奮性，改善組織血流量、減少能量

17、消耗及增強抗氧化能力等。,,,,KATP開放后促鉀外流，使細胞膜超極化，結(jié)果是： ① 使電壓依賴性鈣通道不易開放，胞內(nèi)鈣濃度下降，從而使心肌收縮力降低和血管及其它平滑肌松弛。 ② 可拮抗體內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)或激素所致的除極作用。 ③ 抑制細胞內(nèi)鈣池的再充盈，肌漿網(wǎng)不能攝取鈣，故釋放的鈣量也減少。 ④ 在超極化時，通過興奮Na+-Ca2+交換，使鈣外流增加，最終導致胞內(nèi)鈣降低，此作用有利于降低能量消耗，減輕對

18、心肌及平滑肌的損傷。,,,,,二、用途及應(yīng)用前景,1．高血壓 通過開放血管平滑肌細胞膜的鉀通道(KATP)選擇性地舒張阻力血管而發(fā)揮降壓作用。,2．心絞痛和心肌梗死 常用尼可地爾、吡那地爾 尼可地爾能選擇性地舒張冠狀血管，并有解痙作用，具有緩解心絞痛及心肌保護作用。另有報道吡那地爾和克羅卡林能顯著減少心肌梗死面積。,3．哮喘 KCOs通過開放鉀通道使氣道平滑肌松弛。,,,,4．膀胱激惹綜合征

19、 克羅卡林及吡那地爾可取消肥厚膀胱逼尿肌的自發(fā)性活動，降低肌張力，而不影響對透壁神經(jīng)刺激的反應(yīng)。,5．慢性閉塞性動脈疾病 吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾均能增加組織的營養(yǎng)性血流量。,6．腦動脈痙攣 鉀通道開放藥能部分逆轉(zhuǎn)犬的腦血管痙攣及蛛網(wǎng)膜下腔出血所致基底動脈的收縮，也逆轉(zhuǎn)細胞膜的去極化及峰形電活動的增強作用。,,,,7．驚厥 RP49356和克羅卡林可提高由肥大細胞脫顆粒肽(mast cell

20、degranulating peptide，MCD)誘導的癲癇發(fā)作的閾值，如在MCD前給于KCOs，則可完全抑制癲癇的發(fā)作。同時克羅卡林也能減少遺傳性癲癇的發(fā)作。,8．陽痿 局部注射有解痙作用，可使陰莖勃起，對陽痿的治療可能比罌粟堿的療效為佳。,,,,,9．禿發(fā) 米諾地爾有促進毛發(fā)生長的作用，除了對雄激素所致遺傳性禿發(fā)有效外，其對斑禿、遺傳性稀毛癥等也有效。,10．離子通道病(ionic channel-p