矮身材兒童診治指南解析

1、矮身材兒童診治指南解析,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院兒科 林漢華,,2006年10月中華醫(yī)學(xué)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組對矮身材兒童的診斷治療進(jìn)行了廣泛深入討論，取得一致意見，提出診治指南，發(fā)表于中華兒科雜志2008年6月第46卷第6期 2007年10月國際ISS共識會上達(dá)成一致意見,中國兒童及青少年人口構(gòu)成 2009年中國15歲以下人口總數(shù)2億5360萬 ，占該我國總?cè)丝诒壤?9%,4~1

2、6歲兒童數(shù)約2.373億（未剔除可能死亡人數(shù)）,數(shù)據(jù)來源：國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫,生長激素缺乏癥(GHD) 發(fā)病率為1:8500左右性早熟（CPP） 發(fā)病率為1/5000-1/10000之間1，其中以特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)最為多見，占兒童性早熟的92%2，性早熟以女孩多見，女孩發(fā)生ICPP約為男孩的9倍小于胎齡兒（SGA ） 我國發(fā)生率

3、為6.39%1， 人類胎兒約有3-10%在出生時為SGA, 至兩歲時多數(shù)SGA兒身材將會正?；s有10-15%的SGA兒童不出現(xiàn)充分的出生后追趕生長，這部分SGA兒在兒童期身材矮小，其中約有一半小兒至成年后身高仍會低于正常平均身高兩個標(biāo)準(zhǔn)差1,1.顏純,王慕逖.小兒內(nèi)分泌學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:3162. 吳瑞萍，胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995:1932.,兒科

4、相關(guān)疾病發(fā)病率特納氏綜合征（TS） 發(fā)病率為1∶2500～3500,是引起女性兒童侏儒的常見原因1 活產(chǎn)女嬰的發(fā)病率為1/2000~1/2500 2兒童矮小 發(fā)病率3.77％ ,據(jù)主持該項大型調(diào)查的復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌科主任羅飛宏介紹，ISS發(fā)病率在身高低于第三百分位的矮小兒童中，約占20%，而GHD只占1%左右,華西醫(yī)學(xué)2002（1）吳瑾等特納氏綜合征的診斷與治療小兒內(nèi)分泌學(xué),4-16歲兒童矮小相關(guān)

5、疾病發(fā)病人數(shù),矮小癥的危害,國際共識指出：,矮小可能是社會心理問題的危險因素 社會不成熟性、幼稚化 自我認(rèn)同感低 易受到不良少年攻擊 心理病理罕見,矮小癥需要得到關(guān)注和治療,矮身材的定義,指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2 SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88 SD）部分身材矮小屬正常生理變異。為正確診斷，對生

6、長滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實驗室檢查,正常生長的百分位曲線,矮身材的病因,導(dǎo)致矮身材的因素較多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理尚不清楚。非內(nèi)分泌缺陷性矮身材：特發(fā)性矮身材(家族性、體質(zhì)性青春發(fā)育期延遲)、營養(yǎng)不良性生長激素缺陷垂體發(fā)育異常生長激素缺陷（GHD）、生長激素釋放激素缺陷生長激素受體缺陷 Laron綜合癥胰島素樣生長因子I（IGF-I）缺陷顱腦損傷 圍產(chǎn)期損傷（臀產(chǎn)位，缺血缺氧，

7、顱內(nèi)出血等）；顱底骨折，放射線損傷，炎癥后遺癥等腦浸潤病變 腫瘤，Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥等其他 ：小于胎齡兒、精神心理性矮身材，染色體畸變（Turner）、骨骼發(fā)育障礙（軟骨發(fā)育不全）、慢性系統(tǒng)性疾病（慢性腎衰性矮?。?、性早熟等,病史及體格檢查,病史母親妊娠情況出生史出生身長和體重生長發(fā)育史父母親的青春發(fā)育和家族中矮身材情況,體格檢查當(dāng)年身高和體重的測定值和百分位數(shù)身高年增長速率（至少觀察3個月以上）

8、根據(jù)父母身高測算的靶身高BMI值性發(fā)育分期,實驗室常規(guī)檢查,血尿常規(guī)和肝腎功能血氣及電解質(zhì)分析—疑診腎小管酸中毒者女孩均需進(jìn)行核型分析甲狀腺激素檢測– 排除亞臨床甲狀腺功能低下,進(jìn)行特殊檢查的指征,身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)）骨齡低于實際年齡 2 歲以上者身高增長率在第25百分位（按骨齡計）以下者：< 2 歲兒童（< 7 cm/年）4歲半至青春期兒童（< 5 cm/年）青春期兒

9、童（< 6 cm/年）臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現(xiàn)者其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者,實驗室特殊檢查,骨齡判定：骨骼的發(fā)育貫穿於整個生長發(fā)育過程，是評估生物體格發(fā)育情況的良好指標(biāo)。骨齡是各年齡時的骨成熟度對左手腕、掌、指骨正位X片，觀察各骨化中心的生長發(fā)育情況我國臨床多數(shù)采用G-P法正常情況下，骨齡與實際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常,實驗室特殊檢查,GH-IGF-I軸功能測定 :運動，

10、睡眠等生理性篩查試驗已很少應(yīng)用，現(xiàn)多直接采用藥物刺激試驗,常用的藥物有胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴，吡啶斯的明及GHRH。GH峰值：10 μg/L （排除GHD）任何一種刺激試驗都有15%的假陽性率，必須在兩項刺 激試驗結(jié)果都不正常時，方能確診GHD，目前多選擇作用方式不同的兩種藥物試驗。GHRH試驗一般不用與診斷，尚用于區(qū)別病變位于下丘腦或垂體。IGF-I和IGFBP-3測定：兩者的血清濃度隨年齡增長和發(fā)育進(jìn)程而增高，

11、且與營養(yǎng)等因素相關(guān)，各實驗室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。,實驗室特殊檢查,IGF-I生成試驗：對疑為GH抵抗(Laron綜合征)的患兒，可用本試驗檢測GH受體功能。其他內(nèi)分泌激素的檢測： 依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測。下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查：矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異常或腫瘤的可能性。 核型分析：對疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析。,鑒別診斷,精神心理性矮小家族性特發(fā)性矮身材

12、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲小于胎齡兒軟骨發(fā)育不良甲狀腺功能低下癥Prader-Willi綜合癥Silver-Russell綜合癥Turner綜合癥21-三體綜合癥,一、家族性矮?。╢amilial short stature）,家族性矮小：1、出生時身長體重正常，身高增長速度近似正常兒童或稍緩。2、身高始終處在低水平，體態(tài)勻稱。3、有明顯的家族性。4、骨齡與年齡相稱。5、智能正常。6、無第二性征及性器官發(fā)育延遲。7

13、、其GH自然分泌（生理性分泌）及藥物刺激后的峰值正常。，,二、體質(zhì)性生長延遲（constitutional growth delay）,1、多見于男孩，有家族性。2、出生身高、體重正常。3、生長速度緩慢，特別是青春發(fā)育前或即將進(jìn)入青春發(fā)育期時身高增長減慢更明顯。4、性征出現(xiàn)可延遲數(shù)年。5、骨齡落后。6、智能正常。7、GH值經(jīng)藥物激發(fā)后，可呈部分缺乏或暫時性缺乏。8、延遲的自然青春發(fā)動后，有身高增長的加速和性發(fā)育過程，達(dá)到正

14、常的成年終身高。,三、小于胎齡兒,小于胎齡兒的小兒通常為足月產(chǎn)，但體重低于2500g，即在宮內(nèi)存在生長發(fā)育障礙。本癥可分為兩類，勻稱性矮小與不對稱矮小，常伴有生長激素分泌不足或異常。,四、軟骨發(fā)育不全（achondroplasia，ACH）,軟骨發(fā)育不全屬于軟骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一種發(fā)育異常，為常染色體顯性遺傳。 1、出生時即有明顯的身材矮小。 2、主要為四肢短，特別是上臂和大腿最為明顯 而軀干正常

15、。 3、特殊面容，如頭大，面寬，前額突出，鼻梁 扁 平。 4、胸廓扁平，肋緣外翻。 5、腹部前突，臀部后翹。 6、手短而寬，下肢彎曲，步態(tài)搖擺。智力和性 發(fā)育正常。,軟骨發(fā)育不全,五、Russell-Siller綜合征,除身材矮小和低出生體重外，常伴有多種畸形或發(fā)育異常。如一側(cè)肥大，即身體兩側(cè)不對稱；特殊面容，高額、寬眼距，小臉、三角臉； 肢體畸形，第5指短小彎曲，并指（趾）

16、等，個別有精神發(fā)育遲滯，智能低下。,六、Prader-Willi綜合征,新生兒發(fā)生率1/20萬，矮小、肥胖、性腺功能不全、肌張力↓ 70%有15q11～13的缺失,Prader-Willi syndrome 患兒出生時及GH治療前后,七、精神心理障礙性矮?。╬sychosocial short stature）,精神心理障礙性矮小由于精神心理受挫，影響下丘腦－垂體及GH-IGF軸功能，導(dǎo)致：1、生長停滯，骨齡落后。2、青春發(fā)育延遲

17、。3、常有情緒低落，性情孤僻，飲食習(xí)慣及行為變異，睡眠不佳，可繼發(fā)營養(yǎng)不良。4、生長激素分泌可正?；蛉狈Γ珹CTH、皮質(zhì)醇可低下。5、改變其生活環(huán)境，改善不利因素，數(shù)月后患兒可迅速恢復(fù)正常的生長發(fā)育。,八、甲狀腺功能減退癥,由各種原因引起的甲狀腺素分泌不足均可引起生長發(fā)育障礙， 尤以先天性甲狀腺功能減低為甚，也可見于繼發(fā)性甲低（HT） 1、嚴(yán)重的身材矮小，且呈四肢短軀干長的體型。 2、骨齡明顯落后。

18、 3、智能發(fā)育落后。 4、顏面粘液水腫、眼距寬、鼻梁寬平、舌大而寬的特殊面容。 5、精神差，安靜少哭，表情淡漠。 6、動作發(fā)育遲緩。 7、皮膚蒼黃粗糙。 8、脈搏呼吸緩慢，心音低鈍 9、食欲差，腹脹，便秘等。 10、血清T3、T4降低，TSH明顯增高。 11、放射性核素檢查可見甲狀腺發(fā)育不全、不發(fā)育和異位等。 12、部分可有性早熟,甲狀腺功能減退

19、癥,九、染色體疾病,由染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所引起的染色體疾病，大多有生長發(fā)育的障礙，表現(xiàn)有身材矮小，發(fā)育的遲緩。1、常染色體病以21－三體綜合征最為常見，身矮、智能低下、運動機(jī)能發(fā)育的落后、特殊的愚型外貌。2、性染色體病中以先天性卵巢發(fā)育不全（Turner 綜合征）最常見，以身材矮小和性發(fā)育不全為主要表現(xiàn)，伴有頸短（蹼），多痣，肘外翻，后發(fā)際低等。染色體病的確診依靠染色體核型分析。,21－三體綜合征,21－三體綜合征,Turn

20、er 綜合征,矮身材的治療,矮身材兒童的治療措施取決于其病因生長激素治療——FDA批準(zhǔn)的GH治療常見適應(yīng)癥1985年GHD1993年慢性腎功能衰竭1996~1997年先天性卵巢發(fā)育不全綜合征2000年P(guān)rader-Willi綜合征2001年小于胎齡兒2003年特發(fā)性矮身材2007年 努南綜合征,GH治療小于胎齡兒的時機(jī),大部分小于胎齡兒在生后2~3年內(nèi)都會呈現(xiàn)追趕生長

21、，身高可以達(dá)到與其靶身高相稱的生長曲線范疇，故對小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪觀察，一般在3周歲時，如其生長仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療。,GH治療ISS的指征,非GH缺乏的原因不明者身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上預(yù)計其成人期終身高在-2SDS以下一般在5歲后開始治療,GH治療劑量,GH的劑量范圍較大，應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個體化調(diào)整目前國內(nèi)常用劑量：0.1~0.15 U/(kg.d)（每周0.23~0.35 mg

22、/kg）青春發(fā)育期、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部分性生長激素缺乏癥患兒，劑量應(yīng)為0.15~0.20 U/(kg.d) （每周0.35~0.46 mg/kg）,注：WHO標(biāo)準(zhǔn)生長激素 1 mg=3.0 U,GH用法與療程,用法每晚睡前皮下注射 1次常用注射部位：大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應(yīng)更換注射點，避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性療程療程視需要而定，通常不宜短于1~2年，過短時，患兒的獲益

23、對其終身高的作用不大,生長激素的劑型,國內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，水劑的增長效應(yīng)稍好,副作用（一）,注射局部紅、腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見甲狀腺功能減低：在開始注射2~3月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正糖代謝改變：長期、較大劑量使用生長激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗，空腹血糖和胰島素水平上升，但很少超過正常高限，停用生長激素數(shù)月后即可恢復(fù)，在療程中應(yīng)注意監(jiān)測特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：可暫停GH

24、治療，并加用小劑量脫水劑降低顱內(nèi)壓,副作用（二）,抗體產(chǎn)生由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑抗體產(chǎn)生更少,副作用（三）,股骨頭滑脫、壞死：暫停使用GH并補(bǔ)充維生素D和鈣片誘發(fā)腫瘤的可能性對無潛在腫瘤危險因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險。對曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合癥，長期超生理劑量GH應(yīng)用時需謹(jǐn)慎，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血清IGF-I水平，超過正常參照值+2SD者宜暫時

25、停用,其他藥物,鈣，微量元素的補(bǔ)充，以供骨生長需要。蛋白同化激素，司坦唑醇（康力龍），常用劑量0.025—0.05mg/kg.d，常與r-hGh并用治療Turner綜合征，注意骨齡增長的情況。,隨 訪,每3個月隨訪1次：測量身高，評估生長速率，IGF-I、IGFBP-3 、 T4、TSH、血糖和胰島素每年檢查骨齡1次療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理,典型病例（一）,患兒，男，14歲，就診原因：矮小實驗室檢查： 骨齡

26、12 歲激發(fā)試驗結(jié)果：峰值 < 5 µg/L其他項目，未見異常診斷：GHD治療：2008年5月開始使用賽增®水劑治療。 0.14 IU/kg/d，睡前皮下注射，治療期15月,單用水劑長期療效,賽增®水劑治療15月身高增長16cm,16cm,,賽增®水劑長期療效好、且無不良反應(yīng)。,,,典型病例（二）,患兒，男，19歲1月，就診原因：矮小實驗室檢查：