恩替卡韋在中國的臨床試驗

1、,,恩替卡韋在中國的臨床試驗,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 任紅 教授,第12屆全國肝臟疾病防治會議（5月14-16日，北京）,治療核苷類藥物初治的慢性乙肝病人，恩替卡韋優(yōu)于拉米夫定恩替卡韋三期（023）臨床試驗的結(jié)果,,,023試驗：10個城市26個研究中心,,ETV-023實驗設(shè)計,隨機(jī)（1:1）、雙盲對照，比較恩替卡韋（0.5 mg／天）與拉米夫定（100 mg／天）治療結(jié)果代償性肝病、ALT異常的核苷類藥物初治病人（HBe

2、Ag+或HBeAg-）主要終點：在第48周時，達(dá)到綜合終點（HBV DNA<0.7 MEq/mL和ALT<1.25 x ULN）的病人比例次要終點：HBV DNA水平較基線的平均下降幅度（PCR）；達(dá)到HBV DNA<400 c/mL的病人比例；ALT復(fù)常率；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,,主要入選標(biāo)準(zhǔn),年齡>16歲HBsAg+在篩查前≥24周HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+用bDNA法檢測HBV DN

3、A≥3 MEq/mLALT 1.3 至10 x ULN代償性肝病核苷類藥物初治,,ETV-023,受試者分布,,ETV-023,人口統(tǒng)計學(xué)和基線特點,,ETV-023,主要終點,對于主要終點，ETV優(yōu)于LVD。主要終點為第48周時HBV DNA<0.7 MEq/mL（bDNA法）且 ALT<1.25 x ULN的綜合終點。,,ETV-023,用PCR法檢測HBV DNA自基線至第48周的變

4、化,對于用PCR法檢測的HBV DNA自基線至第48周的平均變化，ETV優(yōu)于LVD。最早于第12周即可觀察到優(yōu)勢。,,ETV-023,HBV DNA自基線至第48周的變化（PCR),,ETV-023,HBV DNA的平均變化（log10 拷貝/mL）,周,第48周HBV DNA低于400 拷貝/mL的病人比例,第48周時PCR檢測HBV DNA低于400 拷貝/mL的病人比例，ETV優(yōu)于LVD,,ETV-023,第48周HBV DNA低

5、于400 拷貝/mL的病人比例,,ETV-023,HBV DNA低于400拷貝/mL的病人百分比,周,第48周ALT復(fù)常率,第48周時，ALT復(fù)常（ALT≤1 x ULN）的病人比例，ETV優(yōu)于LVD。,,ETV-023,第48周HBeAg血清轉(zhuǎn)換,第48周產(chǎn)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人比例，ETV相似于（不低于）LVD。,,ETV-023,治療第一年的安全性小結(jié),*發(fā)生于每個治療組中≥5%病人的不良反應(yīng),ETV-023,治療第一年的安全

6、性小結(jié),*ALT升高：ALT > 2 x 基線且 > 10 x ULN,ETV-023,結(jié)論（1）,對于主要療效終點（第48周用bDNA法檢測HBV DNA<0.7 MEq/mL且 ALT<1.25 x ULN），恩替卡韋0.5 mg優(yōu)于拉米夫定100 mg。第48周時PCR檢測HBV DNA水平自基線水平的平均降低，恩替卡韋0.5 mg優(yōu)于拉米夫定100 mg。第48周時PCR檢測HBV DNA<40

7、0 拷貝/mL且ALT復(fù)常的病人比例，恩替卡韋0.5 mg也優(yōu)于拉米夫定100 mg。,ETV-023,結(jié)論（2）,第48周時HBeAg消失和HBeAg血清轉(zhuǎn)換（在基線HBeAg陽性病人中）的病人比例，恩替卡韋0.5 mg與拉米夫定100 mg相似。恩替卡韋治療病人較少出現(xiàn)治療期間ALT flare，并且與肝臟失代償無關(guān)。恩替卡韋0.5 mg通常耐受性良好，安全性與拉米夫定100 mg相似。,ETV-023,評價恩替卡韋對拉米夫定失

8、效的慢性乙肝病人的療效和安全性的中國隨機(jī)、安慰劑－對照研究（ETV-056）,,,,056研究：3個城市5個中心,,ETV-056研究設(shè)計,隨機(jī)（4:1）、雙盲，比較每天使用一次恩替卡韋1.0 mg與安慰劑、連續(xù)12周，隨后開放使用恩替卡韋1.0 mg、連續(xù)36周具有代償性肝病的LVD失效病人（HBeAg+或HBeAg-）主要終點：第12周用PCR法檢測HBV DNA自基線的平均降低幅度次要終點：用PCR法檢測HBV DNA&l

9、t;400 拷貝/mL；用bDNA法檢測HBV DNA<0.7mEq/mL；ALT復(fù)常率；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,,關(guān)鍵的入選標(biāo)準(zhǔn),年齡≥16歲HBsAg+≥篩檢前24周HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+用PCR法檢測HBV DNA≥105 拷貝/mLALT在正常至10 x ULN范圍內(nèi)代償性肝病證實對拉米夫定無應(yīng)答至少隨機(jī)化前12周停用拉米夫定,,ETV-056,受試者分布,,ETV-056,人口統(tǒng)計學(xué)和基線特

10、點,,ETV-056,主要終點,對于主要終點，ETV優(yōu)于安慰劑。主要終點為第12周用PCR法檢測HBV DNA自基線的平均變化。,,ETV-056,用PCR法檢測HBV DNA自基線至第12周的變化,用PCR法檢測HBV DNA自基線至第12周的平均變化，ETV優(yōu)于安慰劑。在最早檢測的時間點即發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢。,,ETV-056,12周時HBV DNA的變化情況（PCR）,,ETV-056,HBV DNA的平均變化（log10 拷貝/mL）,周

11、,第12周的次要終點,,*基線HBV DNA≥0.7 MEq/mL的治療病人。**基線ALT>1 x ULN的治療病人。,ETV-056,12周盲法期安全性總結(jié),,,*ALT > 2 x 基線且 > 10 x ULN,ETV-056,48周時HBV DNA的變化情況（PCR）,,ETV-056,第48周的次要終點,,a 對于使用ETV 1.0 mg初治的病人，第48周終點為ETV治療48周后。對于使用PBO初治

12、的病人，第48周終點為ETV治療36周后。b ETV基線HBV DNA≥0.7 MEq/mL的治療病人。c ETV基線HBeAg陽性的治療病人。d ETV基線ALT>1 x ULN的治療病人。,ETV-056,36周開放期安全性小結(jié),*發(fā)生于≥5%病人的不良反應(yīng),ETV-056,36周開放期安全性小結(jié),,*ALT > 2 x 基線且 > 10 x ULN,ETV-056,結(jié)論,第12周時，用PCR法檢測HB