急病演進(jìn)規(guī)律思考

1、2024/3/7,PUMCH-MASUI,1,急性疾病演進(jìn)規(guī)律探討,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,2,常有這樣的病人,52 ♂ 1623251 工人 2009-3 急診二病區(qū),,循環(huán)：60/40, BNP 1291,cTnI 3.22 呼吸：PaCO2 25 PaO2 62mmHg RR 32血相：WBC 9530 中性96.5% lym計(jì)數(shù)230/mm3 單核80，Plt 10w出凝血：PT 16.9s,A 55

2、.7%,Fbg 6.72 APTT 49.4s,D-Dimer 1351ug/L GI：腹脹、腸鳴消失肝功：ALT 763u/L T-Bil 31.1uMOL/L腎功：U-pro 1g% S-cr 189 BUN 9.18代謝：Glu 10.3 Alb 34g/L,,急性化膿性闌尾炎局限性腹膜炎素健查體正常,4天后,2024/3/7,PUMCH-MASUI,3,4個病人左心衰,58歲♂3年前心梗史感冒→肺炎,

3、數(shù)天后CHF肺底羅音粉紅泡沫痰或伴心動過速/心律紊亂/BP↓,,85歲♀ 10年前胃癌史感冒→肺炎,80歲♂MDS/COPD/肺癌感冒→肺炎,,,59歲♂SAP 素健腹腔膿腫→肺炎,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,4,“我很少見到疾病只局限在某一個臟器”- 張孝騫,2024/3/7,PUMCH-MASUI,5,墨子,醫(yī)之攻人之疾者然不知疾之所自起則弗能攻,2024/3/7,PUMCH-MASUI

4、,6,為什么疾病通常不局限在某個局部？疾病怎樣從局部演進(jìn)到全身？急性與慢性疾病的這種演進(jìn)有何異同？,2024/3/7,PUMCH-MASUI,7,協(xié)和急診的科研（一）,腸缺血（兔）：阻斷腸系膜血管1小時看門脈血流中腸源和內(nèi)源介質(zhì)（ D-Lac與LPS，TNF-α、MCP-1、ICAM-1、IL10 ）看肝、肺損傷和血壓變化變化發(fā)生在血流阻斷開放后,2024/3/7,PUMCH-MASUI,8,結(jié)果,BP、腸源和其它內(nèi)源介質(zhì)在阻

5、斷期間門脈血流中無明顯變化，肝、肺功能也無變化重新開放腸道血運(yùn)后，BP立即下降，介質(zhì)同時上升，肝、肺功能損害開始某些治療（高滲鹽水、低溫）可干預(yù),2024/3/7,PUMCH-MASUI,9,MAP改變趨勢圖,開放,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,10,腸源介質(zhì)D-Lac與LPS變化,,,,,,,,,阻斷,阻斷,開放,開放,2024/3/7,PUMCH-MASUI,11,結(jié)論,急性危重癥發(fā)展中有介質(zhì)的作用“再灌注損傷”

6、,2024/3/7,PUMCH-MASUI,12,協(xié)和急診的科研（二）,腦卒中（犬）模型右頸內(nèi)靜脈內(nèi)注射硅膠條觀察血液中腸源性介質(zhì)（LPS），血漿DAO活性、血漿D-lac濃度腸粘膜結(jié)構(gòu)：緊密連接蛋白Occludin和ZO-1表達(dá)腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡情況,2024/3/7,PUMCH-MASUI,13,制膜成功后,6~12小時后發(fā)生腸屏障功能的明顯抑制組成腸粘膜結(jié)構(gòu)的緊密連接蛋白和ZO-1表達(dá)明顯減少病理形態(tài)上：回腸部小腸絨

7、毛水腫、斷裂、部分脫落，固有層充血，粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤、少量柱狀上皮壞死，腸腔炎性滲出 腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡明顯增加,2024/3/7,PUMCH-MASUI,14,實(shí)驗(yàn)組血漿LPS隨時間增長呈逐漸升高，12h和24h血漿LPS的增高與對照組和0h相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。,血漿LPS濃度變化,﹡,△*,△P<0.05 (與實(shí)驗(yàn)組12小時相比較)，*P<0.01(與對照組對應(yīng)時段相比較，和實(shí)驗(yàn)組0小時相比較)。,2024/

8、3/7,PUMCH-MASUI,15,實(shí)驗(yàn)組24hDAO和D-lac活性明顯增高，與對照組及其他時間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,血漿DAO和D-lac活性變化,﹡,*P<0.01，（與對照組對應(yīng)時段相比較，和同一組內(nèi)0h相比較）,2024/3/7,PUMCH-MASUI,16,緊密連接蛋白Occludin和ZO-1在對照組均勻一致地分布于小腸上皮細(xì)胞連接處的尖端，呈蜂巢狀。實(shí)驗(yàn)組Occludin和ZO-1分布不均，染色變淡。免疫組化平

9、均OD值可見:實(shí)驗(yàn)組Occludin和ZO-1蛋白OD值明顯低于對照組，說明Occludin和ZO-1蛋白在實(shí)驗(yàn)組腸粘膜表達(dá)明顯低于對照組。,緊密連接Occludin和ZO-1蛋白表達(dá),*,*P<0.01，與對照組相比較,*,2024/3/7,PUMCH-MASUI,17,腸粘膜細(xì)胞凋亡,*P<0.01,和對照組相比較,*,TUNEL法腸粘膜細(xì)胞原位凋亡檢測：實(shí)驗(yàn)組見較多的腸粘膜凋亡細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)組凋亡指數(shù)（AI）明顯高于對照組

10、。,實(shí)驗(yàn)組,對照組,2024/3/7,PUMCH-MASUI,18,科研（三）,腦卒中與胃腸障礙的關(guān)聯(lián)機(jī)制鼠缺血性腦卒中測定CRH多種組織中表達(dá)，腦室內(nèi)、腹腔中注射拮抗劑，觀察胃腸屏障CRH起關(guān)鍵作用、中樞和外周效應(yīng)證明應(yīng)激經(jīng)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑激活 CRH-HPA-SNS軸，從而GI功能抑制,2024/3/7,PUMCH-MASUI,19,其它研究 - 進(jìn)行中,心理應(yīng)激（鼠）胃腸屏障改變初步結(jié)果：與軀體疾病應(yīng)激產(chǎn)生同方向屏障抑制

11、腦外傷（鼠）的胃腸動力改變初步結(jié)果：胃腸動力明顯抑制,2024/3/7,PUMCH-MASUI,20,結(jié)論,應(yīng)激機(jī)制在急性危重癥演進(jìn)中有重要作用應(yīng)激主軸可能是下丘腦-HPA-SNS為主的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié),2024/3/7,PUMCH-MASUI,21,臨床和科研提示 - 急病演進(jìn)途徑,低灌注損害介質(zhì)損害應(yīng)激損害分解代謝功能生克（關(guān)聯(lián)與沖突）,2024/3/7,PUMCH-MASUI,22,組織功能依賴于灌注,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,大血管內(nèi) 流體力學(xué)?定律 BP∝CO×TPR脈沖式,微循環(huán) 交替開發(fā) 1/5半透膜 生物+物理調(diào)節(jié),2024/3/7,PUMCH-MASUI,23,慢病幾乎不存在組織灌注衰竭心衰？定義 后向性衰竭慢性 前向性是急診浮腫？會不足 但不壞死急性重癥普遍存在低灌注損害休克 大血管內(nèi)循環(huán)衰竭→微循環(huán)衰竭各種危象：高

13、血壓、甲亢、心律紊亂呼吸衰竭重癥感染,2024/3/7,PUMCH-MASUI,24,,,缺氧后細(xì)胞死亡的時效關(guān)系,損傷開始時間,,,,,,50%,100%,細(xì)胞死亡數(shù)量,時間,,,T 50,2024/3/7,PUMCH-MASUI,25,T50的影響因素,組織種類缺氧程度 休克/心衰/呼衰/貧血代償建立,,,,,,,,,,100%,組織細(xì)胞死亡數(shù),50%,,,,,,時間,T 50,T 50,T 50,T 50,T 50,2

14、024/3/7,PUMCH-MASUI,26,低灌注后果,細(xì)胞死亡數(shù)增加，功能累積損失加重＞ 50% 不可逆？細(xì)胞死亡與死亡中的細(xì)胞后果 – 其它臟器的功能喪失,2024/3/7,PUMCH-MASUI,27,介質(zhì)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),介質(zhì)不僅來自再灌注損傷，內(nèi)源、外源、腸源，時刻發(fā)生，細(xì)小、活性，局部生、局部滅或突破RES屏障，溢出進(jìn)入循環(huán),人體70%巨噬 細(xì)胞在肝內(nèi),2024/3/7,PUMCH-MASUI,28,介質(zhì)根據(jù)

15、活性特征分兩類,促炎介質(zhì)Cytokines TNF、IL-1白細(xì)胞自溶后降解產(chǎn)物血小板及凝血過程中產(chǎn)物補(bǔ)體降解產(chǎn)物PAF花生四烯酸途徑代謝產(chǎn)物Chemokines外源物質(zhì)，內(nèi)毒素、外毒素自家抗原自家免疫抗原抗體復(fù)合物組織損傷、炎癥、微血管滲漏、高代謝、難治性休克,抗炎介質(zhì)IL-4,10,11,13Transforming growth factorβCytokines：集落刺激因子可溶性TNF recept

16、orsReceptors antagonists to IL-1PGE-2T,B淋巴細(xì)胞活性抑制劑皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類對感染抵抗力下降、不愈合、不修復(fù),2024/3/7,PUMCH-MASUI,29,慢病和急病的介質(zhì),慢?。杭?xì)流肝硬變、肺纖維化、免疫病、血管內(nèi)皮損傷（心血管病）等急?。骸帮L(fēng)暴”大量產(chǎn)生：內(nèi)源+外源屏障破壞：易進(jìn)入循環(huán)，異抗原↑ ↑全身毛細(xì)血管床→廣泛、非特異、自身放大,2024/3/7,PUMCH-M

17、ASUI,30,輕、中度炎癥,如卵巢排卵、感冒、肺炎防御細(xì)胞←→炎性介質(zhì)介質(zhì)大部局限在創(chuàng)口或病灶，局部排：咳嗽、腹瀉、嘔吐，成膿等），部分溢出透過肝、肺引起全身反應(yīng)全身應(yīng)激反應(yīng)* 發(fā)熱 * 疲勞 *循環(huán)加速 * 腎負(fù)荷增加* 分解代謝優(yōu)勢 * 胃腸功能下降 * 呼吸急促* 各種交感應(yīng)激反應(yīng) * WBC增多、趨化、免疫活化等有利：↑氧與代謝底物輸送、激活免疫等；不利：犧牲肌肉與遠(yuǎn)期利益

18、輕中炎癥在一定限度內(nèi)自限（機(jī)體功能儲備、抵抗力）,2024/3/7,PUMCH-MASUI,31,大量組織壞死-防衛(wèi)失控,應(yīng)激有限度，達(dá)限后轉(zhuǎn)向衰竭防衛(wèi)反應(yīng)仍有，但效率降低分解代謝繼續(xù)，營養(yǎng)底物告罄介質(zhì)大量生成，越過肝肺進(jìn)全身毛細(xì)血管網(wǎng)-炎癥播散,,,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,32,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)超限溢出,達(dá)限后轉(zhuǎn)向抑制和衰竭清除效應(yīng)和由此的防衛(wèi)反應(yīng)仍有，但效率降低大量介質(zhì)越過清除屏障，全身毛細(xì)血管網(wǎng)損害，廣

19、泛、非特異、自身放大的病理過程，MODS擠壓綜合征中，Purine類沉積在腎小管，ATN，急性少尿性腎衰,2024/3/7,PUMCH-MASUI,33,毛細(xì)血管網(wǎng)廣泛損害,毛細(xì)血管通透性增加、組織水腫A-v短路開發(fā)微循環(huán)缺血、淤血、凝血氧彌散↓ ，細(xì)胞缺氧，線粒體效率↓介質(zhì)直接細(xì)胞毒作用—細(xì)胞病后果：ARDS、DIC、骨髓抑制、肝功、腎功,2024/3/7,PUMCH-MASUI,34,介質(zhì)疾病的瀑布放大反應(yīng),急病都有介質(zhì)

20、參與感染、休克、腸梗阻、AMI……急診都導(dǎo)致應(yīng)激防衛(wèi)反應(yīng)活化兩種過程都與時間關(guān)系密切,,,,,時間,應(yīng)激防衛(wèi),介質(zhì)活性,急性疾病中機(jī)體應(yīng)激防衛(wèi)與介質(zhì)損害變化示意圖,強(qiáng)度,2024/3/7,PUMCH-MASUI,35,介質(zhì)病的“時間窗”,重癥感染救治也存在黃金時間Hayes和Rivers觀察治療開始時間對治療效果的影響（ICU開始/急診立即開始，同樣積極） ICU開始 急診開

21、始 死亡率 71% 42.3% 都是Collaborative Study 都是有目標(biāo)積極干預(yù)，差4±小時 都遵循EBM,,,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,36,急病演進(jìn)的應(yīng)激途徑,軀體+心理急性應(yīng)激的特點(diǎn)高反應(yīng)性、全身性、時相性應(yīng)激的時相性及后果早期部分功能↑：心縮力、HR 、冠脈、 血壓、呼吸、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性、神經(jīng)傳導(dǎo)、肌縮力、分解代謝、血糖、部

22、分免疫、部分內(nèi)分泌部分↓ ：胃腸運(yùn)動、消化、吸收和屏障,2024/3/7,PUMCH-MASUI,37,應(yīng)激時相,,,應(yīng)激水平,時間（天）,平時,,,,,急性應(yīng)激早期,急性應(yīng)激后期,慢性應(yīng)激線,急性應(yīng)激線,2024/3/7,PUMCH-MASUI,38,應(yīng)激興奮相,部分功能興奮、激發(fā)：循環(huán)、呼吸、骨髓、免疫、代謝、CNS、出凝血消耗儲備：當(dāng)該功能儲備不足時-不全/衰竭肺炎引發(fā)心衰感染引發(fā)高血糖、甲減部分功能抑制，GI、合成代

23、謝,2024/3/7,PUMCH-MASUI,39,消耗→抑制：所有功能 強(qiáng)度↓+效率↓，進(jìn)入抑制相表現(xiàn)或不全和衰竭慢病也有應(yīng)激，強(qiáng)度低，消耗少，急病發(fā)展為衰竭較慢病快雙刃劍 常過度 治療幾乎都增應(yīng)激應(yīng)激保護(hù)，減少不必要治療胃腸營養(yǎng)、睡眠療法、心肌過度做功的保護(hù),應(yīng)激抑制相,2024/3/7,PUMCH-MASUI,40,急病時的代謝 – 自噬,人體的能量儲備肝、肌糖原、脂肪蛋白 或功能或結(jié)構(gòu) 無儲備慢病 維持

24、一定血漿糖水平，消耗脂肪為主，蛋白為輔，小量、慢性負(fù)氮平衡急病先糖原，到一定血糖水平，消耗蛋白為主，快速大量負(fù)氮平衡先內(nèi)臟、肌肉，先功能后結(jié)構(gòu),2024/3/7,PUMCH-MASUI,41,高分解代謝后果,助推抑制相低下免疫低下屏障不全消化減退運(yùn)動不能意識淡漠,2024/3/7,PUMCH-MASUI,42,人的功能平衡態(tài),,,,,,,,,,,,,,,,,心縮力,血容量,氣體交換,腎功能,肝功能,腦功能,出凝血,內(nèi)環(huán)境

25、,胃腸,組織灌注,內(nèi)分泌,肌力,COP,,,生命是各種功能的結(jié)合，解剖臟器 載體 各種功能相互間處在平衡中 不平衡導(dǎo)致不適，人感覺的是平衡狀態(tài) 一部分功能低下或亢進(jìn)成為疾病 機(jī)體自穩(wěn)能力，代償 健康水平意味不同儲備量和自穩(wěn)能力 慢病狀態(tài)下各部分基本平衡 急病基本不平衡,功能儲備,免疫,功能舉例,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,43,急病時功能平衡態(tài),,,,,,,,,,,,,,,,,心縮力,血容量,氣體交換,腎

26、功能,肝功能,腦功能,出凝血,內(nèi)環(huán)境,胃腸,組織灌注,內(nèi)分泌,肌力,COP,,功能儲備,各部分功能間不平衡加劇 → 不適、痛苦 有些功能低下，甚至到最低儲備下 → 衰竭 機(jī)體功能之間直接、間接相關(guān) 機(jī)體功能自我調(diào)整 犧牲其它，提高最差 其它中原本差的 → 更差,2024/3/7,PUMCH-MASUI,44,各部功能間互相關(guān)聯(lián),消化道出血→心肌酶升高呼吸道感染→ACS腎衰→心衰、肝衰肺性腦病腦病→胃腸胃腸疾病+肝損

27、害→肺水腫放腹水→內(nèi)分泌、循環(huán)、腎衰、心衰直接功能關(guān)聯(lián) + 機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)知識不足,2024/3/7,PUMCH-MASUI,45,急病通路模型,灌注障礙內(nèi)外介質(zhì)軀體、心理應(yīng)激功能關(guān)聯(lián)蛋白消耗其它,疾病由局部演變?yōu)槿?,2024/3/7,PUMCH-MASUI,46,對阻止急病發(fā)展的臨床提示,急重癥要十分關(guān)注組織灌注搶在損傷開始時間前，至少T50前不僅DO2，最終是微循環(huán)灌注 干預(yù)過度應(yīng)激，減少醫(yī)源性過度刺

28、激均衡支持，支持最差早期營養(yǎng)支持,2024/3/7,PUMCH-MASUI,47,謝謝,2024/3/7,PUMCH-MASUI,48,案例3,42歲 ♀1595994 2009-3 急診病房二病區(qū),8個月前發(fā)熱<38℃關(guān)節(jié)痛脫發(fā)納差皮疹尿Pro↓SLE 激素,3個月前T>38℃M>39.3℃口腔潰瘍消瘦水腫WBC1700HB 9.3%Plt 9.7萬ESR 17,1周前4

29、0℃全身血疹血尿HR 140ST -0.5~0.7SpO2 55%血培養(yǎng) 綠膿Hb 5g% Plt 2萬WBC 1100Ly 200 Mono 50總補(bǔ)體 10u/ml腸不動OB+，肝酶高,支持后穩(wěn)定3天↓1天前肺炎腦膜腦炎↓自動出院,,,,2024/3/7,PUMCH-MASUI,49,炎癥介質(zhì)趨勢圖,開放,開放,開放,開放,2024/3/7,PUMCH-MASUI,50,實(shí)驗(yàn)組血漿D-lac隨時間增

30、長而升高實(shí)驗(yàn)組血漿12h和24h D-lac與對照組及同組之前的時間點(diǎn)相比差異有意義。,血漿D-lac濃度變化,﹡,﹡,*P<0.01，（與對照組對應(yīng)時段相比較，和同一組內(nèi)0h相比較）,2024/3/7,PUMCH-MASUI,51,腸粘膜病理學(xué)形態(tài),光鏡下觀察對照組回腸結(jié)構(gòu)正常，小腸絨毛結(jié)構(gòu)完整，呈高柱狀上皮，間質(zhì)無水腫。實(shí)驗(yàn)組回腸可見小腸部分絨毛水腫、絨毛斷裂、部分脫落，固有層血管充血，中性粒細(xì)胞浸潤及淋巴細(xì)胞浸潤、少量

31、柱狀上皮壞死，腸腔炎性滲出 。,對照組,實(shí)驗(yàn)組,2024/3/7,PUMCH-MASUI,52,灌注的“時間窗”,<損傷開始時間損傷開始< 缺氧持續(xù)時間 < T 50急性循環(huán)衰竭/呼吸衰竭急診需優(yōu)先重視對灌注的臨床判斷和及時干預(yù),2024/3/7,PUMCH-MASUI,53,臨床提示,AMI/缺血性腦卒中/肢體缺血融栓“時間窗”：6小時/3小時，側(cè)枝/完全臟器移植錯失時間窗MODS可逆/不可逆休克植