黃媚娟-晚期肺鱗癌的靶向治療

1、黃媚娟，主任醫(yī)師，博導(dǎo)。CSCO青年委員會(huì)委員，四川省靶向治療專(zhuān)委會(huì)常委，四川省免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫專(zhuān)業(yè)委員，IASLC（國(guó)際肺癌協(xié)作組）成員。2000年-至今 華西醫(yī)院胸部腫瘤科及生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。2015-2016,7月美國(guó)希望之城國(guó)家癌癥中心負(fù)責(zé)國(guó)家自然基金2項(xiàng)及863項(xiàng)目2項(xiàng)。負(fù)責(zé)并參加GCP數(shù)十項(xiàng)。第一及通訊作者發(fā)表SCI論文二十余篇，包括PNAS，J.T.O, Int. J. Radiation Oncolo

2、gy Biol. Phys等。NCCN原文引用論文。,晚期肺鱗癌的靶向治療,華西醫(yī)院胸部腫瘤科 黃媚娟,中國(guó)肺鱗癌患者的基因變異概況,最為常見(jiàn)的是FGFR1擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增、 PI3KCA突變等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,對(duì)157例中國(guó)肺鱗癌患者采用二代測(cè)序的方法,肺鱗癌EGFR突變率低,NCCN指南：鱗癌EGFR突變率約2

3、.7%,,吳教授中國(guó)數(shù)據(jù)：非腺癌EGFR突變率約8-10%,肺鱗癌ALK陽(yáng)性率極低,Human Pathology (2009) 40, 1152–1158PLOS One 2013,8e70839Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40Journal of Experimenta & Clinical Cancer Research, 2014,33:109,,指南推薦鱗癌EGFR、ALK檢測(cè)

4、,,,指南推薦EGFR突變、ALK+鱗癌靶向治療,,,EGFR突變肺鱗癌患者使用 EGFR-TKI療效究竟如何呢？,一項(xiàng)多中心回顧性研究及已發(fā)表文獻(xiàn)的合并分析,2008.1月至2013.12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心及四川省腫瘤醫(yī)院確診為晚期肺鱗癌，攜帶EGFR突變并接受EGFR-TKI治療的41例患者資料檢索PUBMED數(shù)據(jù)庫(kù)，收集到21篇文獻(xiàn)中的62例EGFR突變肺鱗癌患者資料，均接受EGFR-TKI治療并有療

5、效評(píng)價(jià)。17篇來(lái)自亞洲，4篇來(lái)自西方國(guó)家。共103例合并分析,劉詠梅等 2015 全國(guó)肺癌大會(huì),,CR/PR 45例（43.7%）,SD 31例（30.1%）,PD 27例(26.2%),客觀緩解率（ORR）：43.7%疾病控制率（DCR）：72.8%,中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）5.6月95%CI（3.8-7.4）,中位生存時(shí)間（OS）21.7月95%CI（13.0-30.3）,合并分析結(jié)果,劉詠梅等 2015 全國(guó)肺癌大會(huì),

6、Stage IV期患者化療進(jìn)展后克唑替尼治療有效,55歲女性Stage IV 鱗癌，ALK陽(yáng)性。一線(xiàn)化療，PD。經(jīng)分子檢測(cè)ALK+，克唑替尼治療26天 PR，持續(xù)超過(guò)23周,一線(xiàn)化療前,一線(xiàn)化療后,克唑替尼治療26天,克唑替尼治療11周,Wang et al. BMC Pulmonary Medicine 2014,14:83,EGFRTKI治療EGFR未知/野生型肺鱗癌,J Clin Oncol, 2014, 32

7、(18):1902-1908.Lancet Oncol, 2013, 14(10):981-988,Spigel et al, ASCO 2015Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.Soria et al, ASCO 2015,3期肺鱗癌臨床研究藥物療效比較,EGFR-TKI并不是非選擇肺鱗癌的合適藥物,,2016 V4 NCCN指南不再推薦TK

8、I用于晚期EGFR肺鱗癌二線(xiàn)治療,,EGFR抗體治療鱗癌患者,FLEX研究：鱗癌患者中OS延長(zhǎng)趨勢(shì),,Pirker R,et al.Lancet. 2009;373(9674):1525-31.,FLEX研究納入人群：經(jīng)免疫組化證實(shí)EGFR表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC,SQUIRE: Necitumumab一線(xiàn)治療晚期肺鱗癌III期研究,OS延長(zhǎng)1.6月,PFS延長(zhǎng)0.2月,SQUIRE研究陽(yáng)性結(jié)果背后的質(zhì)疑,,微小的OS獲益和后續(xù)治療不均衡有

9、關(guān)系嗎？,,微小的OS獲益是否值得冒此風(fēng)險(xiǎn)？,Thatcher N,, et al. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 763-774.,抗血管生成治療肺鱗癌患者,REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線(xiàn)治療NSCLC,Ramucizumab: 是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944):

10、665-673.,REVEL研究:鱗癌亞組分析,PFS,OS,獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線(xiàn)治療適應(yīng)癥,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組ORR,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440–448.,（%）,,III期臨床研究中，試驗(yàn)組鱗癌患者129例 (

11、占試驗(yàn)組總患者的40. 1 %),NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組TTP,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440–448.,開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn),晚期NSCLC,FAS集（2717例）,臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%),均為不能/不愿手術(shù)或放療患者,聯(lián)合用藥NP：34.06%

12、GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理類(lèi)型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),,主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP 次要終點(diǎn)：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010

13、,28(15): 7598,恩度IV期臨床研究設(shè)計(jì),恩度IV期臨床研究：肺鱗癌一線(xiàn)客觀療效,,ORR,CBR,36.0%,83.3 %,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線(xiàn)TTP,肺鱗癌新靶點(diǎn)的研究結(jié)果無(wú)驚喜,FGFR1擴(kuò)

14、增者AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限PI3K改變者BKM120、Pictilisib的II期 :陰性PDGFR抑制劑：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突變者 入組慢而終止S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見(jiàn) PARP抑制劑：iniparib的III期：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)而提前終止IGF-IR抑制劑：figitumumab的III

15、期：療效差且毒性大而提前終止,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,總結(jié),推薦特定分子分型的靶向治療抗血管生成治療能提高鱗癌患者生存EGFR單克隆抗體用于晚期肺鱗癌還需更多前瞻性研究來(lái)明確目前肺鱗癌靶向治療研究不甚滿(mǎn)意，新靶點(diǎn)的研究大多處于探索階段,病例分享,63歲老年男性，無(wú)吸煙史。診斷右肺鱗癌，肺門(mén)縱膈淋巴結(jié)腫大，胸膜轉(zhuǎn)

16、移，惡性胸腔積液。骨轉(zhuǎn)移。一線(xiàn)GC*4聯(lián)合胸液引流腔內(nèi)注藥，骨轉(zhuǎn)移放療，最佳療效SD （縮?。?，PFS7月.化療期間查出L858R+，二線(xiàn)特羅凱，最佳療效SD（縮?。?。PFS7月。無(wú)明顯癥狀，目前繼續(xù)特羅凱,,2015-10-14,2016-1-12,2016-5-24,,2015-10-14 2016-1-12