雌激素及雌激素受體簡(jiǎn)介

1、雌激素及受體在腫瘤發(fā)生中的作用及植物雌激素的研究進(jìn)展,Contents,雌激素概述及應(yīng)用,雌激素受體概述及功能,ER在腫瘤發(fā)生中的作用,植物雌激素的研究進(jìn)展,4,1,2,3,雌激素概述及應(yīng)用,1,1.1 雌激素概述1.2 雌激素的作用途徑1.3 雌激素的應(yīng)用,1.1 雌激素概述,雌激素是一種類固醇激素, 在體內(nèi)雌激素是由芳香化酶催化雄激素轉(zhuǎn)化而來的, 外周雌激素主要由卵巢、睪丸產(chǎn)生，腦內(nèi)主要由下丘腦、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元產(chǎn)生。

2、雌激素呈脂溶性, 其靶組織眾多, 包括生殖系統(tǒng)、骨骼、心血管等。 目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的雌激素有3種: 雌二醇、雌酮和雌三醇, 其中雌二醇的生物活性最強(qiáng)。,1.2 雌激素的作用途徑,雌激素與受體結(jié)合可以導(dǎo)致多種細(xì)胞的變化，其調(diào)節(jié)機(jī)制可以劃分為兩種途徑: 基因組和非基因組途徑。 基因組途徑 ER介導(dǎo)的基因組途徑包括雌激素作用下受體二聚體的形成，與雌激素調(diào)控基因啟動(dòng)子中的雌激素作用元件(estrogen respo

3、nse element，ERE) 的結(jié)合，介導(dǎo)其他調(diào)節(jié)蛋白向啟動(dòng)子的聚集，最后導(dǎo)致該基因mRNA水平的升高或降低，達(dá)到相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。,非基因組途徑 雌激素介導(dǎo)的非基因組途徑中，雌激素能夠與存在于或鄰近于ERs的細(xì)胞膜，甚至無ERs的細(xì)胞膜上的雌激素結(jié)合蛋白進(jìn)行反應(yīng)。 雌激素通過非基因組途徑導(dǎo)致的細(xì)胞反應(yīng)，可以使細(xì)胞內(nèi)Ca2+和NO水平增加，以及多種細(xì)胞內(nèi)激酶的激活，包括M

4、APK、PI3K、PKA、PKC。,1.3 雌激素應(yīng)用,1.雌激素治療更年期綜合癥,2.雌激素的抗骨質(zhì)疏松作用,3.雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的作用,4.雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用,雌激素受體概述及功能,2,2.1 雌激素受體（ER）概述2.2 雌激素受體結(jié)構(gòu)及分布2.3 ER信號(hào)通路模式2.4 ER在腫瘤發(fā)生中的作用,2.1 雌激素受體概述,雌激素受體(estrogen receptor，ER)是固醇類激素受體蛋白超家族成員之一，

5、 分布于許多組織， 介導(dǎo)了大部分已知的雌激素效應(yīng)。 ER ：核內(nèi)雌激素受體(nER) 膜上雌激素受體(mER),2.2 雌激素受體結(jié)構(gòu),目前認(rèn)為ER存在2種亞型，ERα和ERβ，兩者之間有一些共同的特征，但也有明顯的不同之處。 以人為例: ERα基因由140 kb 以上的堿基對(duì)組成, ERα蛋白含595 個(gè)氨基酸, Mr= 64

6、kD。 ERβ基因由約40kb 堿基對(duì)組成, ERβ蛋白由530個(gè)氨基酸組成, Mr= 59.2kD。,A/B區(qū)：存在配體非依賴轉(zhuǎn)錄激活功能AF-1區(qū)。C 區(qū)：為DNA 結(jié)合域（DBD）。D 區(qū)：具有穩(wěn)定DBD 的DNA 結(jié)合作用。E/F 區(qū)：稱為配體結(jié)合域(LBD)。 E 區(qū)包括配體結(jié)合域、受體二聚化區(qū)、配體依

7、 賴轉(zhuǎn)錄功能區(qū)AF-2等。 F 區(qū)是轉(zhuǎn)錄激活和抗雌激素藥物發(fā)揮作用的必 需成分。,ERα和ERβ在DBD 和AF-2 序列上高度一致( 96%) ，而在AF-1 和N 末端一致性低( 30%)。,雌激素受體的分布,從組織分布上看，ERα分布廣泛，其中在子宮、卵巢、垂體腺、男性生殖器官、脂肪組織、前列腺、皮膚、骨骼肌、腎臟、骨骼、膽囊和主動(dòng)脈中都有較高的

8、mRNA 表達(dá)水平。 而在卵巢、男性生殖系統(tǒng)、結(jié)腸、腦組織和腎臟組織中ERβ的mRNA 表達(dá)水平較高。 目前GPR30在許多組織和細(xì)胞中都被檢出，例如心臟、肺、小腸、卵巢、腦組織、乳腺、子宮、胎盤、前列腺、皮下脂肪、動(dòng)脈血管。,2.3 ER信號(hào)通路模式,2.3.1 nER介導(dǎo)的信號(hào)通路,1）經(jīng)典的ERE模式,無配體時(shí)，nER與熱休克蛋白Hsp90結(jié)合，形成寡聚體復(fù)合物，封閉受體DBD，使其處于非激活狀態(tài)。

9、 雌二醇(E2)與ER結(jié)合后，引起ER構(gòu)象變化，Hsp90游離，nER以同源或異源二聚體形式結(jié)合到靶基因ERE上，進(jìn)而調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)或抑制相關(guān)基因或蛋白表達(dá)，最終產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。A,,,2）非配體依賴的基因組模式,在沒有雌激素的情況下，生長(zhǎng)因子激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑誘導(dǎo)nER與ERE 結(jié)合以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。 各種生長(zhǎng)因子(GF)通過GF 受體→Ras→Raf →MEK → MAPK 磷酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)

10、，使nER磷酸化而激活。B,,,,3）非ERE依賴的基因組模式,雌激素受體還可以調(diào)節(jié)不含ERE的靶基因的轉(zhuǎn)錄，研究發(fā)現(xiàn)這些基因啟動(dòng)子中含有AP1、SP1、NF-κB等蛋白結(jié)合位點(diǎn)， 提示nER可能通過與AP1、SP1、NF-κB等發(fā)生蛋白質(zhì)- 蛋白質(zhì)的相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。C,Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to me

11、mbrane ERs. These include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA ,PKC ,PI3K, and Src kinase .These activating events can be classified into three main signaling pathways, the Ras- Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS, PLC-PKC-cAMP-PKA

12、 modules , though there are numerous potential interactions among these pathways.,2.3.2 mER介導(dǎo)的信號(hào)通路,ER在腫瘤發(fā)生中的作用,3,這些腫瘤可以歸納為4 類:①乳腺癌和婦科腫瘤(子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌) ②內(nèi)分泌腫瘤(腎上腺皮質(zhì)腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、前 列腺癌和甲狀腺癌) ③消化系統(tǒng)腫瘤(結(jié)腸癌、食管癌、肝癌和胰腺癌)

13、④肺癌 這些腫瘤大多數(shù)都表達(dá)ERα和ERβ。,3.1 乳腺癌和婦科腫瘤,大量研究顯示，乳腺癌組織具有高水平的芳香酶表達(dá)水平，所以能夠局部合成E2。所以乳腺組織的E2水平比循環(huán)水平高很多，使用芳香酶抑制劑或者siRNA干擾芳香酶表達(dá)能夠抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。這就進(jìn)一步證明雌激素在乳腺癌生長(zhǎng)和增殖中的作用。 和乳腺癌相似，婦科腫瘤也具有局部合成雌激素的能力。,歸納雌激素的致癌作用，可以通過以下三個(gè)途徑。

14、第一：是雌激素通過ERs 發(fā)揮的基因組途徑或非基 因組途徑來促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。第二：雌激素通過對(duì)細(xì)胞膜上分子的磷酸化途徑促 進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。第三：E2 代謝產(chǎn)物對(duì)DNA 的直接損傷作用，能夠 導(dǎo)致基因突變，而這一過程中并無ERs 的參 與。,雌激素受體ERα和ERβ的表達(dá)是影響乳腺癌和婦科腫瘤發(fā)展和治療的重要因素。 從功能上

15、來看，ERα促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，而ERβ促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤進(jìn)展。,3.2 內(nèi)分泌腫瘤,與乳腺癌和婦科腫瘤相同，大部分內(nèi)分泌腫瘤在腫瘤局部具有高水平芳香酶表達(dá)，能在局部合成雌激素。 雌激素在內(nèi)分泌腫瘤中的致癌作用，仍然是通過基因組、非基因組途徑和雌激素本身的遺傳毒性作用介導(dǎo)的。,各種研究說明，在內(nèi)分泌腫瘤（前列腺腫瘤，甲狀腺腫瘤，腎上腺癌，胰腺癌）中ERα和ERβ 的作用是相反的，大部分腫瘤中，通過ERα途徑能夠

16、使細(xì)胞異常增生和惡性分化，而通過ERβ途徑與抑制細(xì)胞增殖有關(guān)。,3.3 消化道腫瘤,雌激素在如食管癌、肝癌和結(jié)腸癌中的作用似乎和上述兩類腫瘤有所不同。流行病學(xué)研究證明，雌激素對(duì)消化道腫瘤具有保護(hù)作用。 研究發(fā)現(xiàn): E2可通過ERα途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞系凋亡。該途徑通過增加TNF-α表達(dá)來激活caspase-8，-9 和caspase-3，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,3.4 肺腫瘤,ERs在肺癌細(xì)胞系和組織中都有表達(dá)。目前證實(shí)ERβ

17、是表達(dá)于非小細(xì)胞肺癌的主要雌激素受體，而ERα在肺腫瘤的作用目前尚不清楚。 關(guān)于ERβ的研究發(fā)現(xiàn)，ERβ在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，且與細(xì)胞增殖有關(guān)。,4,植物雌激素的研究進(jìn)展,4.1 植物雌激素概述4.2 植物雌激素分類4.3 植物雌激素作用機(jī)制4.4 補(bǔ)骨脂及提取物的雌激素樣作用,4.1 植物雌激素概述,植物中一類具有雌激素樣或抗雌激素作用的活性成分被稱為植物雌激素（phytoestrogen，P

18、E），其雜環(huán)多酚類結(jié)構(gòu)類似于內(nèi)源性雌激素，能夠與哺乳動(dòng)物或人的雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合，起到微弱的雌激素樣或抗雌激素樣活性效應(yīng)。,4.2 植物雌激素分類,植物雌激素與內(nèi)源性雌二醇結(jié)構(gòu)類似，含有雜環(huán)酚羥基。 根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為4大類：異黃酮類：包括染料木黃酮，大豆苷元等香豆素類：香豆雌酚木酚素類：開環(huán)異落葉松脂酚芪 類：白藜蘆醇 此外，尚有醌類、三萜類、甾醇類以及真菌雌

19、激素類等。,4.3 植物雌激素的作用機(jī)制,1）直接與ER結(jié)合： 一些中藥雌激素可以直接結(jié)合胞內(nèi)或胞膜ER，激活核內(nèi)雌激素調(diào)控基因的表達(dá)，從而發(fā)揮其生物學(xué)效力。 中藥植物雌激素與ER結(jié)合有別于內(nèi)源性雌激素，具有獨(dú)特的組織或器官靶向作用，其雌激素樣作用與機(jī)體內(nèi)源性雌激素狀態(tài)、組織或靶器官細(xì)胞中ER 數(shù)量和類型（ERα與ERβ）有關(guān)。,2）激活ER： 影響ER表達(dá)而不直接與ER結(jié)

20、合：一些中藥植物雌激素可能通過其他信號(hào)通路活化ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)內(nèi)源性雌激素與ER 結(jié)合而發(fā)揮作用。,3）調(diào)節(jié)內(nèi)源性雌激素分泌與代謝 一些中藥植物雌激素可以通過影響合成內(nèi)源性雌激素的主要酶的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，顯示類雌激素或抗雌激素生物效應(yīng)。,4.4 補(bǔ)骨脂及提取物的雌激素樣作用,補(bǔ)骨脂具有較強(qiáng)的雌激素樣作用。 補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素均具有雌激素樣活性，此作用是通過ER 介導(dǎo)的，促進(jìn)

21、ER 陽性細(xì)胞增殖的雌激素樣效應(yīng)是通過增加ERα表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。 2 種香豆素類成分異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂素作為ERα激動(dòng)劑可顯著促進(jìn)人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞的增殖。,而4 種黃酮類成分（異補(bǔ)骨脂酮、補(bǔ)骨脂酮、補(bǔ)骨脂A、新補(bǔ)骨脂異黃酮）及萜烯苯酚類成分（補(bǔ)骨脂酚）對(duì)ERα和ERβ均有活性，且更傾向作用于ERβ，說明補(bǔ)骨脂提取物對(duì)ER的作用具有選擇性和非選擇性，可作為選擇性ER調(diào)控劑的一種新藥源。,Thank you！