女性雌激素管理

1、女性雌激素管理陳喜萍,雌激素的作用雌激素缺乏的惡果什么是生理性雌激素雌二醇和雌酮的區(qū)別為什么雌二醇容易經(jīng)皮吸收降低雌酮提升雌二醇的方法怎樣知道我的雌二醇不夠或到了更年期補(bǔ)充雌二醇的劑量怎樣選擇經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素的制劑,,1966年，美國醫(yī)生威爾遜（wilson）在其暢銷書《永恒的女性》寫道：人生的規(guī)律就是青春苦短，韶華難留，對(duì)于女性尤其如此，但是有一樣?xùn)|西可以讓女性永葆青春，永遠(yuǎn)迷人，這就是雌激素。女性在50歲左右的時(shí)

2、候，會(huì)失去卵泡、卵細(xì)胞、雌激素，這是一場突如其來的災(zāi)難。但是雌激素可以拯救他們，有了雌激素，乳房和生殖器就不會(huì)萎縮，女人不會(huì)變得遲鈍，不會(huì)失去魅力，她們會(huì)生活得更愉快。女性需要補(bǔ)充失去的雌激素（雌二醇），就象糖尿病人需要補(bǔ)充胰島素一樣重要。,激素造就女人的一生,激素治療,快速生長,少量女性激素,女性功能發(fā)育 出現(xiàn)月經(jīng),女性激素開始主導(dǎo),生育能力成熟 孕育生命,周期性排卵 女性激素穩(wěn)定旺盛,女性功能開始衰退,女性激素波

3、動(dòng)下降,全面老化,女性激素低落,,,,兒童期,4－12歲.,,,青春期,12-18歲.,,,性成熟（生育）期,18歲開始，歷時(shí)30年左右,,,更年期,可始于40歲 歷時(shí)10余年.,,,老年期,60歲以后.,德國埃朗根大學(xué)維爾德和彼德曼教授在《柳葉刀》醫(yī)學(xué)雜志指出：“雌激素（雌二醇）豐富的女性較為年輕，而雌激素水平較低的婦女看上去比實(shí)際年齡大，估計(jì)年齡與實(shí)際年齡之間的差異高達(dá)8歲！” 雌二醇早期補(bǔ)充可全面預(yù)防皮膚老化：糾正皮膚膠原缺乏的

4、狀態(tài)，增加皮膚的厚度，減少皺紋的產(chǎn)生。,雌二醇——女人天然的化妝品！ ——助女人一生美麗！,雌二醇治療—延年益壽,舒瓦茲貝恩大夫（美國生殖內(nèi)分泌專家）：研究顯示，女性使用天然的生理性荷爾蒙替代療法，對(duì)于延長壽命的作用非同一般。1966年，布魯斯?埃丁格醫(yī)生針對(duì)500名屬于加利福尼亞保健系統(tǒng)的婦女進(jìn)行了研究。將232名平均使用了17年類生物（bioidentical）荷爾蒙替

5、代療法的婦女與處于同一年齡階段，但使用荷爾蒙平均少于一年的222名婦女進(jìn)行比較。比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用類生物荷爾蒙替代療法平均17年的婦女比不使用的婦女死亡率要低44％。（《性感歲月》）,雌激素缺乏的惡果,雌激素（雌二醇） 主導(dǎo)女人一生的物質(zhì),缺乏雌激素的體征表現(xiàn)：子宮萎縮 　外陰萎縮陰道萎縮乳房萎縮盆腔內(nèi)臟器下垂皮膚變化，缺少彈性和光澤，變干、變皺、易癢，各種色

6、素沉著漸現(xiàn)，毛發(fā)變得干枯和灰白； 冠心病發(fā)病率顯著增高 骨質(zhì)疏松悄然流行阿爾茨海默病不時(shí)光顧牙齒脫落接二連三 弱視失明危機(jī)四伏 結(jié)腸腫瘤躍居第三 聲帶受損聲音變粗,最新研究發(fā)現(xiàn)，女性體內(nèi)有400多個(gè)部位含雌激素的受體，主要分布在子宮、陰道、乳房、盆腔（韌帶與結(jié)締組織）以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦。雌激素的作用范圍如此之廣，難怪許多人會(huì)對(duì)女孩青春發(fā)育所發(fā)生的全身生理、心理變化發(fā)出如此驚呼—“黃毛丫頭十八變”。,雌激素：是

7、一種女性激素，由卵巢和胎盤產(chǎn)生。腎上腺皮質(zhì)也產(chǎn)生少數(shù)雌激素。 女性兒童進(jìn)入青春期后，卵巢開始分泌雌激素，以促進(jìn)陰道、子宮、輸卵管和卵巢本身的發(fā)育，同時(shí)子宮內(nèi)膜增生而產(chǎn)生月經(jīng)。雌激素還能促使皮下脂肪富集，體態(tài)豐滿；乳腺增生，乳頭、乳暈顏色變深，并產(chǎn)生性欲；促使體內(nèi)鈉和水的潴留，骨中鈣的沉積等。,為何年老色衰？——失去了激素的保護(hù)！,自絕經(jīng)后皮膚膠原含量與年齡反相關(guān),絕經(jīng)后最初5年的膠原丟失,30 %1,絕經(jīng)后平均丟失率,2.1 % 每年2

8、*,*觀察到的絕經(jīng)20年的婦女的皮膚情況.,,,,,1Brincat M. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9. 2Brincat M, et al. Obstet Gynecol. 1987;70:840-5.,,9,Modified from Speroff L, et al. In: Mitchell C, ed. Clinical Gynecologic Endocrinology and

9、Infertility. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 1999:643-724. van der Mooren MJ, Kenemans P. Drugs. 2004;64(8):821-36.,,圍絕經(jīng)期的研究與討論是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要突破——揭示圍絕經(jīng)期綜合征是由于激素缺乏引起的，是可以治療和預(yù)防的。所有女性，無論年齡多大，均可終生享受“性”的幸福。,骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)嚴(yán)重

10、疾?。?50歲 60歲 70歲,據(jù)有關(guān)資料估計(jì)，每5名50歲以上的婦女中，約有1位患骨質(zhì)疏松，每2名中有1位有骨量減少,Ref: 田秦杰，絕經(jīng)后婦女的激素替代療法，2009.,Ref: 1. Cooper C et al, Osteoporosis, 1992; 2:285-2892. Bockvar,et al. J-Am-Geriatr-Soc. 2003; 51(3): 399-403,人數(shù)多

11、愈后差 髖部骨折后約20％在1 年內(nèi)死亡 55%將遺留不同程度功能障礙 25％患者能恢復(fù)到傷前生活質(zhì)量花費(fèi)高,骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重后果 －以髖骨骨折為例,根據(jù)瑞金醫(yī)院報(bào)告的數(shù)字，四種骨折的年平均手術(shù)費(fèi)用為12,160 元,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的原因,骨折危險(xiǎn)增加,雌激素減少是根本原因,單位骨表面積同時(shí)發(fā)生骨轉(zhuǎn)換的單位增加,每一骨轉(zhuǎn)換單位破骨〉〉成骨,骨密度下降,骨質(zhì)疏松,,,,,,,,Ref: Kannel WB, et al.

12、Annals of internal medicine,1976, 85(4):447-52.,心血管疾病是女性絕經(jīng)后最常見的死亡原因！,絕經(jīng)后, 動(dòng)脈粥樣硬化損傷加速進(jìn)行, 心血管疾病的發(fā)病率較絕經(jīng)前顯著增加！與未絕經(jīng)同年齡段的女性相比，絕經(jīng)后婦女的心血管發(fā)病率為2-6倍,,什么是生理性雌激素？,好雌激素——雌二醇：生育期壞雌激素——雌酮：35歲以后,圍絕經(jīng)期的病理生理變化,卵巢的改變40歲：卵泡數(shù)量減少更快，直至無卵泡殘留

13、殘留卵泡對(duì)FSH和LH反應(yīng)逐漸降低，直至完全喪失反應(yīng)卵泡消耗在生育期最后10年內(nèi)明顯加速：“折棍”現(xiàn)象,圍絕經(jīng)期卵泡數(shù)量急劇減少,Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz

14、M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,垂體激素FSH：波動(dòng)性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，為卵巢功能衰退的標(biāo)志孕激素：排卵減少或無排卵，最早缺乏雌激素：波動(dòng)性下降雄激素：總睪酮基本不變, 游離睪酮指數(shù)上升,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,140,130,120,10

15、0,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,,,,,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年齡的變化 (n=257),(pg/ml),(ng/ml),圍絕經(jīng)期,雌二醇,絕經(jīng)后期,FSH,雌酮,Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational

16、(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,雌、孕激素逐漸下降,雌激素——雌二醇,雌激素主要來源于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)LH刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細(xì)胞在FSH刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇，即“雙細(xì)胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動(dòng)物睪

17、丸也有分泌。這里雌激素的定義是雌二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急劇下降引起更年期綜合征等雌二醇缺乏疾病。,,代表藥物: 雌二醇 （17β-OH體活性效用

18、 比17α-體好。) 化 學(xué) 名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇 作用特點(diǎn)： 生物活性極強(qiáng)，治療劑量極小(10-8~10-10mol/L顯生理作用)。 不宜口服（口服后在腸道被微生物分解并肝臟迅速代謝失活）。 作用時(shí)間短（ 17β-OH氧化代謝） 。,,,H,硫酸雌二醇,雌三醇,2-羥基雌二醇,雌二醇,硫酸雌酮,65%

19、,腎臟排泄,雌酮,腎上腺,脫氫表雄酮,雄烯二酮,雌酮,睪酮,雌二醇,雌三醇,芳香化酶,肥胖患者更易發(fā)生乳腺癌、子宮癌,腎上腺 雄烯二酮,,,雌酮,脂肪,芳香化酶,,,,乳腺,子宮,,,雌酮的危害,進(jìn)一步代謝成致癌物：兒茶酚雌激素；進(jìn)一步代謝為醌類自由基；上述兩者都與蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞損傷和誘發(fā)癌癥；自由基加速機(jī)體老化、損傷機(jī)體的三大抗凝系統(tǒng)導(dǎo)致血栓；代謝速率越快細(xì)胞損傷作用和致癌

20、性越強(qiáng)，雌酮代謝速率比雌二醇快10倍，使有害代謝廢物在組織堆積可產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。（不同雌激素活性不同的主要原因是雌激素受體復(fù)合物占據(jù)細(xì)胞核的時(shí)間不同）。,Menopausal hormone therapy with estrogen plus progestin doubles a woman's risk of death from breast cancer, nearly doubles the risk of deat

21、h from non-small cell lung cancer, and increases the risk of death from colorectal cancer by 54%, according to an updated analysis of the Women's Health Initiative randomized trials.,雌二醇和雌酮的區(qū)別,,雌二醇和雌酮的區(qū)別,29,雌二醇和雌酮的區(qū)別

22、,30,雌酮的危害,進(jìn)一步代謝成致癌物：兒茶酚雌激素；進(jìn)一步代謝為醌類自由基；上述兩者都與蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞損傷和誘發(fā)癌癥；自由基加速機(jī)體老化、損傷機(jī)體的三大抗凝系統(tǒng)導(dǎo)致血栓；代謝速率越快細(xì)胞損傷作用和致癌性越強(qiáng)，雌酮代謝速率比雌二醇快10倍，使有害代謝廢物在組織堆積可產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。（不同雌激素活性不同的主要原因是雌激素受體復(fù)合物占據(jù)細(xì)胞核的時(shí)間不同）。,更年期補(bǔ)充雌激素是補(bǔ)充雌二醇，不是指補(bǔ)充雌酮；因?yàn)樵缦却贫疾荒?/p>

23、口服補(bǔ)充（胃腸道和肝臟的雙重首過效應(yīng)）；自從1929年發(fā)現(xiàn)孕馬尿雌酮可以緩解婦女更年期潮熱并廣泛應(yīng)用，并來成為世界性的標(biāo)準(zhǔn)方案（孕馬雌酮+安宮黃體酮）。進(jìn)一步衍化為長期的激素替代基本方案；舒瓦茲貝恩大夫：當(dāng)妊娠雌酮第一次在市場上出現(xiàn)時(shí)，它僅僅用于短期內(nèi)治療潮熱，但是后來它的用途被擴(kuò)大了（我想補(bǔ)充一點(diǎn)，這是在沒有任何研究結(jié)果的情況下），它們應(yīng)用于荷爾蒙替代療法中，長期治療各種更年期癥狀。我認(rèn)為在更年期后，任何一種荷爾蒙替代療法都應(yīng)該使

24、人免于患心臟病，但妊娠雌酮就沒有這樣的作用。 大多數(shù)內(nèi)分泌醫(yī)生用緩解癥狀的方法來治療更年期。他們認(rèn)為只要婦女不再出現(xiàn)潮熱現(xiàn)象，就是使用了正確的治療方法。但事實(shí)并非如此。 （《性感歲月》）,雌激素補(bǔ)充的故事,,從1970年7月至1974年12月,某醫(yī)療中心診斷了94例子宮內(nèi)膜腺癌。另選年齡相近和正常子宮的婦女188例(2倍于子宮內(nèi)膜腺癌患者)作對(duì)照組。據(jù)報(bào)道,94例子宮內(nèi)膜腺癌患者中,有57%的患者應(yīng)用了結(jié)合性雌激素(主要是硫酸鈉雌酮),

25、而對(duì)照組中僅有15%。應(yīng)用雌激素組與對(duì)照組相比,子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生率為7.6倍,比率從應(yīng)用雌激素1～4.9年的5.6倍上升到應(yīng)用雌激素7年以上為13.9倍。,國際大規(guī)模臨床驗(yàn)證HERS（美國20個(gè)中心2763例絕經(jīng)期婦女參加），2000年將作為HERS-II期試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在JAMA雜志上），口服雌酮（孕馬尿中提?。l(fā)心腦血管病急性發(fā)著率，未見可以阻止骨質(zhì)疏松所引起的骨折，而且，不少受試對(duì)象尿失禁癥狀反而加重，靜脈血栓栓塞性疾病發(fā)生增

26、加大約3倍，增加膽道手術(shù)率。美國NIH組織的WHI大規(guī)模臨床驗(yàn)證（27348例）：口服雌酮（孕馬尿中提?。┦谷橄俳櫚┍阮A(yù)先設(shè)定的風(fēng)險(xiǎn)范圍高出了26%；腦卒中、肺栓塞、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸/直腸癌、股骨頸骨折以及意外死亡其風(fēng)險(xiǎn)也都增加達(dá)15%。靜脈血栓栓塞性疾病增加110%，腦卒中增加41％，冠心病增加29%，乳腺癌增加26%以及膽道手術(shù)增加48%。試驗(yàn)被迫中止。,多年來致力于婦科領(lǐng)域研究的Diane F·Merritt博士，2

27、001-2002年發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤、乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進(jìn)行分析都發(fā)現(xiàn)激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導(dǎo)致細(xì)胞增生、腫大甚至產(chǎn)生細(xì)胞變異、癌變，這是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)女性身體傷害最大的沉積毒素，被命名為“雌毒”。2007年4月19日，Lancet在線提前發(fā)表了“百萬婦女研究”（MWS）的最新結(jié)果，研究表明，激素(雌酮)補(bǔ)充治療（HRT）可增加?jì)D女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。1)服用類固醇Livial(

28、tibolone，替勃龍)的停經(jīng)期后婦女發(fā)展乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比非用者高45%，而服用僅含雌激素的HRT(激素替代治療)風(fēng)險(xiǎn)增加30%；2)服用雌激素-孕激素復(fù)方HRT的婦女乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)明顯升高2倍。,,最近的臨床研究也證實(shí)口服雌酮（結(jié)合雌激素）刺激乳腺增生和原癌基因表達(dá)而非經(jīng)皮雌二醇Effects of percutaneous estradiol-oral progesterone versus oral conjugated equin

29、e estrogens-medroxyprogesterone acetate on breast cell proliferation and bcl-2 protein in healthy women.（Fertil Steril. 2011 Mar 1;95(3):1188-91. Epub 2010 Nov 10.）,,Post-treatment change in serum estrone predicts mammog

30、raphic percent density changes in women who received combination estrogen and progestin in the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial.J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2842-8. Increases in serum est

31、rone sulfate level are associated with increased mammographic density during menopausal hormone therapy.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jul;17(7):1674-81.,,H. Leon Bradlow, M.D. and a group at Strang-Cornell Cance

32、r Research Laboratory, New York City, as well as other prominent researchers have developed a body of evidence concerning 16-alpha-hydroxyestrone，one of metabolites of estrone，is "bad estrogen" with a endency

33、 to increase cellular growth and proliferation, and even cancerous transformation in estrogen-responsive tissues.,,有國內(nèi)外專家已經(jīng)把結(jié)合雌激素（馬雌酮）列為乳腺癌危險(xiǎn)因素。還有人認(rèn)為對(duì)于人體來說馬妊娠雌酮是一種外來物質(zhì)，因此人體會(huì)因攝入這種物質(zhì)而持續(xù)地發(fā)炎。如果由于持續(xù)地?cái)z入這種物質(zhì)而使人持續(xù)發(fā)炎五到十五年，會(huì)增加你患心臟

34、病和早老性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，并會(huì)影響器官的正常功能。乳腺癌在目前婦女惡性腫瘤上升到第一位，發(fā)病率45-50歲較高，絕經(jīng)后發(fā)病率上升，可能與年老雌酮含量提高有關(guān)。（超聲在診斷乳腺實(shí)性占位中的臨床應(yīng)用價(jià)值，兵團(tuán)醫(yī)學(xué)，2009,1（19）：24-25；外科學(xué)，第六版，人民衛(wèi)生出版社2006,327,雌酮比例增加的原因：卵巢功能下降，雌二醇和孕酮下降，F(xiàn)SH、LH增高（芳香化酶活性增加）、肥胖、口服雌激素（因肝臟及胃腸道的首過效應(yīng)而使雌酮增加）、口

35、服避孕藥，攝入外源性雌激素、氧化應(yīng)激等。臨床上更年期婦女隨著好雌激素和壞雌激素比例改變，乳腺癌發(fā)病率大增。美國神經(jīng)骨科博士，營養(yǎng)學(xué)學(xué)士，美國執(zhí)業(yè)醫(yī)師，美國抗衰老醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)員黃穎2009年在中國做有關(guān)荷爾蒙與疾病的講學(xué)中直言雌酮為“壞”雌激素。,低雌二醇、高雌酮是現(xiàn)代生活方式病,現(xiàn)代女性 35 歲以上普遍雌二醇不足，有的甚至 20 多歲都缺，分析原因如下：污染：各種食物、空氣、水和電磁波等的污染損傷卵巢細(xì)胞；自由基增多：社會(huì)進(jìn)入全民

36、飽食時(shí)代，食物的極大豐富攝入過多高熱量及垃圾食物大量攝入自由基產(chǎn)生增多、抽煙、大量應(yīng)酬喝酒等使敏感的卵巢細(xì)胞受損雌二醇生成減少；自由基增多使合成雌二醇的酶活性降低，雌二醇生成減少；自由基增多使合成的雌二醇容易在血液和組織中被氧化為雌酮；電腦族久坐、緊閉的車門、房門等使卵巢細(xì)胞缺血缺氧加重卵巢受損；飲食單一營養(yǎng)微量元素和植物營養(yǎng)素（抗氧化劑）缺乏等使敏感受損卵巢細(xì)胞難以修復(fù)；女性對(duì)身材要求更高：不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)和饑餓減肥使卵巢細(xì)胞雪上加霜

37、；HPO 軸受損：緊張、壓力、熬夜、軍訓(xùn)等劇烈運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)不均衡等使產(chǎn)生類固醇激素的HPO軸受損；身體應(yīng)急對(duì)皮質(zhì)素需求大大增加，性激素終末產(chǎn)物雌二醇通路衰竭，雌二醇產(chǎn)生減少等；,過度節(jié)食：雌二醇合成的原料膽固醇缺乏；蛋白質(zhì)缺乏使合成雌二醇的酶缺乏； 上述原因卵巢分泌的雌二醇減少使促性腺激素增加，芳香化酶活性增加，加快外周脂肪及肌肉等組織雄激素向雌酮轉(zhuǎn)化；而由于自由基的增加不僅使得雌酮很難還原為雌二醇，甚至睪酮也在女性體內(nèi)堆積難于還原為

38、雌二醇，這也是現(xiàn)代女性PCOS（高雌酮、高雄）發(fā)病明顯增多的原因之一。雌酮較多存在于哺乳動(dòng)物的脂肪、肌肉、乳汁和尿液中，食物的極其豐富使得人們有機(jī)會(huì)大量攝入這些肉制品和奶制品可能增加壞雌激素雌酮引起子宮肌瘤和乳腺增生等。環(huán)境中污染的雌激素也主要是壞雌激素雌酮，雌二醇從體內(nèi)直接排出的很少，即便是少量排出，也很容易被空氣氧化為雌酮。,,所以，35歲以上的女性如果經(jīng)過生活方式的調(diào)整，雌二醇仍不夠或者已經(jīng)卵巢早衰，適當(dāng)補(bǔ)充經(jīng)皮雌二醇，提高血中

39、雌二醇的水平有助于降低雌酮，最主要使雌酮不起作用而從身體排泄，防治其引起乳腺增生，子宮肌瘤等，還有抗衰老，延緩更年期到來的保健作用。補(bǔ)充的方法和更年期不一樣：在月經(jīng)第3-5天開始補(bǔ)充，用10-12天經(jīng)皮雌二醇即可，目的給力主卵泡的發(fā)育成熟及雌二醇達(dá)到200pg/ml及誘導(dǎo)LH排卵峰的正常形成促使排卵成功并形成黃體，使孕激素也能正常分泌，減少了低孕酮及月經(jīng)紊亂及更年期功血的發(fā)生率。,為什么雌二醇容易經(jīng)皮吸收？,,雌激素的作用機(jī)制,脂溶性小

40、分子，進(jìn)入細(xì)胞膜與胞漿受體結(jié)合形成激素-胞漿受體復(fù)合物，受體蛋白構(gòu)型變化進(jìn)入細(xì)胞核形成激素-核受體復(fù)合物激發(fā)DNA的轉(zhuǎn)錄，生成mRNA，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成引起相應(yīng)的生物效應(yīng)。,,,,,皮膚是藥物腸外吸收的最大器官,高效性：不經(jīng)過首過效應(yīng)（不會(huì)代謝成傷害性 的雌酮），藥物生物利用度高；安全性：減輕肝臟負(fù)擔(dān)；雌二醇直接到達(dá)靶器 官起作用，經(jīng)過肝臟的比例小，大部分

41、 代謝雌酮后就很快被排除，無副作用；簡便性：使用方便，每天只涂抹1次，沒有胃腸 道消化液的分解及微生物的破壞，沒有代 謝產(chǎn)物的積蓄；專家預(yù)測：經(jīng)皮給藥是未來給藥途徑的發(fā)展趨 勢，未來將有1/3的藥物可經(jīng)皮輸送。,46,經(jīng)皮好雌激素意泰麗經(jīng)皮吸收率高（25%）,內(nèi)固醇激素非常容易經(jīng)皮吸收（分子量小、脂溶性、細(xì)胞內(nèi)受體、自由進(jìn)出細(xì)胞）—女性的福音！意泰麗油包水混合型基質(zhì)：使角質(zhì)層

42、軟化，由角質(zhì)層細(xì)胞膜—透過表皮的其它各層。 　通過毛囊口、毛囊—皮脂腺及毛囊壁 —真皮內(nèi)，再從真皮向四周播散。 　　少量物質(zhì)—角質(zhì)層細(xì)胞間隙滲透而進(jìn)入真皮。促透皮劑：影響皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，形成微細(xì)孔道—加快吸收：意泰麗專利技術(shù)：多種促吸收透皮劑更增加苯甲酸雌二醇的吸收速度和吸收率，是理想的經(jīng)皮雌二醇制劑。,47,降低雌酮、提升雌二醇的方法,,17-β雌二醇脫氫酶,,皮質(zhì)素（抗壓力激素）生氣、緊張、熬夜劇烈運(yùn)動(dòng)、饑餓,均衡營

43、養(yǎng),細(xì)胞營養(yǎng)：水、碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、優(yōu)質(zhì)脂肪酸、礦物質(zhì)、維生素、微量元素、纖維素、抗氧化劑、酵素、激素減少多的：碳水化合物、脂肪增加少的：水、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、微量元素、纖維素、抗氧化劑、酵素、激素,低雌二醇和高雌酮是現(xiàn)代生活方式病,降低雌酮、提升雌二醇的方法,更年期雌酮比例增加是機(jī)體的一種代償機(jī)制，可起部分雌激素作用，但是不能過多堆積，減少其水平的方法有：經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇和天然孕酮，使芳香化酶的活性降低，雌酮水平自然就會(huì)降低

44、；不用增加血中雌酮的口服補(bǔ)充雌激素藥物，因?yàn)闊o論口服何種雌激素，經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，增加的都是雌酮為主；攝入大量抗氧化劑：維生素ABCDE、果蔬、無毒中藥：丹參、逍遙丸、六味地黃丸等使部分雌酮還原為雌二醇。,,堅(jiān)持正確的生活方式：戒煙酒、適量運(yùn)動(dòng)、合理飲食：避免過度肥胖，避免環(huán)境雌激素。避免肥胖的方法：減少熱量攝入：碳水化合物：蛋白質(zhì)：優(yōu)質(zhì)脂肪酸=4:3:3；碳水化合物用粗糧和蔬菜水果替代，少吃米面和油膩食物；蛋白質(zhì)：豆?jié){等豆制品

45、、雞蛋、酸奶、魚肉、雞肉、牛肉等；優(yōu)質(zhì)脂肪酸：芝麻和芝麻油、橄欖油、核桃等堅(jiān)果。,54,雌激素分類及分布,55,“雌激素”分類及別名,長期應(yīng)用戊酸雌二醇對(duì)婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健 2010年第 25卷，P692-696,口服雌二醇后血清雌二醇與雌酮的比例為1∶5（首過效應(yīng)），而經(jīng)皮給意泰麗®，雌二醇進(jìn)入體內(nèi)后血清雌二醇與雌酮的比例大于1∶1，更接近生育期女性的比例；,怎樣知道我的雌二醇不夠或到了

46、更年期,根據(jù)雌激素缺乏的時(shí)間和程度可發(fā)生如下臨床表現(xiàn),1.月經(jīng)紊亂（包括經(jīng)期縮短） 2.潮紅、潮熱、出汗3.記憶力減退（健忘）4.睡眠障礙（失眠、早醒）5.胸悶、胸痛、心悸6.煩躁，易怒（壞脾氣）7.好哭、憂郁、多慮 8.精力下降、懶惰 9.對(duì)工作生活失去興趣 10.脫發(fā) 11.夜尿、尿頻、遺尿 12.性欲下降13.陰道干澀、性交困難 14.關(guān)節(jié)肌肉痛、抽筋 15.眩暈、耳鳴 16.咽部異物感 17.乏力疲乏 18. 注意力不集中 19

47、.手足麻木 20.視力模糊 21.尿急、尿痛 22.皮膚皺紋、色斑 23.皮膚萎縮 24.反復(fù)陰道炎 25.骨質(zhì)疏松 26.骨折 27.高血壓 28.心血管病 29.腦血管病 30.老年性癡呆 31.尿失禁 32.子宮下垂 33.抑郁癥 34.癌癥 35.乳腺增生 36.子宮肌瘤 37.卵巢囊腫 38. 息肉 39 .子宮脫垂 40. 瘙癢,圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,垂體激素FSH：波動(dòng)性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降

48、，為卵巢功能衰退的標(biāo)志孕激素：排卵減少或無排卵，最早缺乏雌激素：波動(dòng)性下降雄激素：總睪酮基本不變, 游離睪酮指數(shù)上升,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,140,130,120,100,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,,,,,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年齡的變化 (n

49、=257),(pg/ml),(ng/ml),圍絕經(jīng)期,雌二醇,絕經(jīng)后期,FSH,雌酮,Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12

50、 (1998) 249-258,雌、孕激素逐漸下降,更年期從FSH升高開始,,圍絕經(jīng)期概念,,,,,圍絕經(jīng)期,12個(gè)月,,絕經(jīng)過渡期,,絕經(jīng)后期,最后一次月經(jīng),絕經(jīng)前的這段時(shí)間開始（即從出現(xiàn)接近絕經(jīng)的內(nèi)分泌學(xué)、生物學(xué)和臨床特征時(shí)起）至絕經(jīng)后的第一年。,,圍絕經(jīng)期開始的標(biāo)志：發(fā)生兩次月經(jīng)周期長度改變（與以前月經(jīng)周期長度相比>7天）,怎么知道我是否到了更年期？,檢測：骨密度下降，生育力減低和胚胎非整倍體增加→抑制素降低→月經(jīng)期縮

51、短→FSH增高，孕酮降低→E2波動(dòng)（可不低），功血→月經(jīng)延長→絕經(jīng)→17β-雌二醇(E2)和孕酮直線下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮（E1）<2:1。,更年期劃分進(jìn)展,骨密度下降 、生育力減低和胚胎非整倍體增加均預(yù)示著圍絕經(jīng)期的來臨 ,這些變化可能比公認(rèn)的發(fā)生要早 。從以上提及的體征出現(xiàn)和發(fā)生時(shí)間判斷,圍絕經(jīng)期開始在 35歲左右。這比既往月經(jīng)規(guī)律婦女出現(xiàn)首次月經(jīng)紊亂時(shí)間約早 10年。這意味著以往卵巢功能衰退占生命歷程的1/3的觀

52、點(diǎn)被多于1/2壽命的認(rèn)識(shí)所取代。,,,,,Age of menopause,Age of menopause and female life expectancy.,,,,2.Female life expectancy,1850,,1900,,1950,2000,,40,50,60,70,80,90,,90,80,,,70,,60,50,,40,,怎么掌握補(bǔ)充雌二醇的劑量？（補(bǔ)充多少劑量的雌二醇比較好）,關(guān)注您身體里的寶貝,雌二醇5

53、0pg/ml的基礎(chǔ)分泌維持各組織細(xì)胞正常的新陳代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，少于此將出現(xiàn)衰老加速、器官萎縮和各種老年病。,雌二醇水平（pg/ml）,怎樣選擇經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素的制劑？——生物活性高的雌二醇,意泰麗®的生物活性高,經(jīng)皮好雌激素意泰麗使用方法,,【意泰麗經(jīng)皮吸收好雌激素的產(chǎn)品特點(diǎn)】,國際一流，世界唯一，獨(dú)家專利產(chǎn)品（發(fā)明專利證書 76217 號(hào)）； 半衰期延長，活性加倍提高（是17β-雌二醇2.34倍）； 透皮性強(qiáng)，達(dá)峰時(shí)

54、間快（60分鐘），且儲(chǔ)存在角質(zhì)及皮下的苯甲酸雌二醇持續(xù)緩慢吸收入血液中； 提升17β-雌二醇效率高，是口服戊酸雌二醇的約10倍；活性穩(wěn)定，不易被空氣氧化，不易被肝臟代謝，作為決定雌激素效價(jià)的國際單位的基準(zhǔn)物質(zhì)而被采用；能模擬人生理性周期性分泌，不抑制內(nèi)源性雌激素分泌（絕經(jīng)前清晨用）；使用方便：每日1支的定量獨(dú)立包裝大大方便醫(yī)生和病人使用及劑量上的準(zhǔn)確掌握；,安全性極大：就是直接補(bǔ)充卵巢分泌的和更年期女性缺乏的雌二醇——每日經(jīng)皮意

55、泰麗1支含苯甲酸雌二醇1.35mg，峰濃度平均值為54.60pg/ml，為最小有效劑量（孕婦雌激素可達(dá)3000pg/ml），只是達(dá)到生育期女性早卵泡期的低雌激素水平，對(duì)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，維持各個(gè)器官的生理功能及預(yù)防老年病具有重要作用；防治女性泌尿生殖器官、皮膚、和腦細(xì)胞等的萎縮性改變，但不刺激乳腺及子宮，沒有任何毒副作用；全面提高老年女性生活質(zhì)量：100% 防治更年期綜合癥，減少骨質(zhì)疏松骨折70%，防治老年性癡呆、心腦血管病等；延緩衰老、延

56、緩更年期的到來、延長壽命； 雌二醇抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌，是女性一生都離不開的細(xì)胞滋養(yǎng)劑；賦予女性苗條迷人的S型曲線和美麗容顏，是女性天然的化妝品；因卓越的療效和保健作用及極大的安全性在首次世界康博會(huì)上經(jīng)數(shù)十名中外科學(xué)家鑒定評(píng)選，獲健康產(chǎn)品獎(jiǎng)。,經(jīng)皮好雌激素意泰麗®的使用,一、圍絕經(jīng)期婦女（睡前涂抹）【規(guī) 格】 1.5g:1.35mg【用法用量】 外用，每次1.5g（含1.35mg苯甲酸雌二醇或雌二醇0.98

57、mg）涂于干凈皮膚上（如手臂內(nèi)側(cè)、下腹部、腰部、臀和大腿等部位），每日1次，每月按月歷1～24日連用，15～24日每日并用口服甲羥孕酮片4mg（建議用生理性經(jīng)皮黃體酮）。,二、對(duì)于35歲以上卵巢功能下降希望延緩衰老追求高品質(zhì)生活的女性（清晨起床時(shí)涂抹） 意泰麗半支：月經(jīng)結(jié)束后用10天 目的： 1.給力主卵泡發(fā)育，節(jié)約庫存卵 泡， 延緩更年期到來； 2.使

58、雌二醇保持年輕水平，維持青 春美貌。意泰麗®——人生沒有更年期！,內(nèi)分泌激素周期性變化,意泰麗雌激素補(bǔ)充療法不會(huì)引起子宮內(nèi)膜增生；小樣本研究有緩解乳腺增生作用,試驗(yàn)單位：解放軍總醫(yī)院,,婦產(chǎn)科需要雌激素患者：功血止血和調(diào)整周期、月經(jīng)過少和閉經(jīng)調(diào)整周期、月經(jīng)性偏頭痛、助孕（促排卵：LH峰形成；改善內(nèi)膜容受性；增厚內(nèi)膜）、流產(chǎn)（人流、藥流）、產(chǎn)后止血、產(chǎn)后脫發(fā)和抑郁癥、反添加療法、取節(jié)育環(huán)等婦科手術(shù)前

59、后。,文獻(xiàn)報(bào)道的經(jīng)皮外用雌二醇的臨床應(yīng)用范圍,1. 卵巢功能衰竭——更年期婦女：防治更年期綜合征，防并發(fā)癥，延緩衰老。 2. 卵巢功能減退—— 35 歲以上女性：美容、抗衰老、延緩更年期到來。 3. 老年婦女：預(yù)防和治療長期缺乏雌二醇并發(fā)癥（老年性陰道炎、骨質(zhì)疏松，骨折、老年性癡呆、高血壓、心腦血管病、抑郁癥）；心腦血管病二級(jí)預(yù)防；抗衰老、延年益壽； 4.輔助生殖（助孕）：改善內(nèi)膜、促排卵、防治流產(chǎn)；5. 婦產(chǎn)科需要雌激素患者：

60、功血止血和調(diào)整周期、月經(jīng)過少和閉經(jīng)、月經(jīng)性偏頭痛、流產(chǎn)、人流及產(chǎn)后止血、產(chǎn)后脫發(fā)和抑郁癥、反添加療法、取節(jié)育環(huán)等婦科手術(shù)前后； 6. 其他：免疫力低下；前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等；,總結(jié),,雌二醇：抗氧化劑——好雌激素 ——需要補(bǔ)充。雌酮：雌二醇氧化后的代謝產(chǎn)物——氧化劑——壞雌激素（其進(jìn)一步的代謝產(chǎn)物具有致癌性和致血栓性）——需要減少攝入和幫助排除。（雌激素代謝產(chǎn)物與腫瘤的關(guān)系研究，北京大學(xué)第二臨床 醫(yī)院國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè) 2

61、0 0 0 年第 2 7 卷第 5 期，273-275；雌激素的代謝機(jī)制及其與疾病的相關(guān)性，中國臨床藥理學(xué)雜志 2000年第4期第16卷 綜述）苯甲酸雌二醇經(jīng)皮吸收：高效、方便、安全性（避免首過效應(yīng)后的壞雌激素增加），是理想的經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇制劑。,無論口服何種雌激素，血中增加的都以雌酮為主,All oral estradiol- and estrone-based estrogens result in higher estrone

62、levels than estradiol levels, because estradiol is metabolized by the intestinal mucosa during the first pass to estrone.,只有經(jīng)皮補(bǔ)充才能恢復(fù)絕經(jīng)前的雌激素環(huán)境,Postmenopausal women have significantly reduced amounts of estrogen and a reve

63、rsal of the premenopausal dominance of estradiol to dominance of estrone. Given the bioconversion of oral 17-beta estradiol to estrone via the hepatic first-pass effect, restoration of a premenopausal estrogen milieu can

64、 only be achieved with transdermal or percutaneous estrogen therapy.,Hormone therapy administration in postmenopausal women and risk of stroke. Womens Health (Lond Engl). 2011 May;7(3):355-61.,Renoux C, Suissa S.SourceC

65、enter For Clinical Epidemiology, Jewish General Hospital - Lady Davis Research Institute, Montreal, Quebec, Canada.AbstractHRT, consisting of estrogens alone, or in combination with a progestogen, is widely used for t

66、he relief of symptoms in postmenopausal women. Early observational studies have suggested that HRT might be associated with a reduced risk of cardio- and cerebro-vascular events. These encouraging results prompted rand

67、omized controlled trials assessing the risks and benefits of HRT in primary and secondary prevention of arterial vascular events. However, these clinical trials and further observational studies did not confirm the pr

68、otective effect of HRT; it is now established that HRT increases the risk of stroke. This increased risk is mainly related to an increased risk of ischemic stroke. Oral estrogen alone and combined with progestogen are as

69、sociated with a similar increased risk, which may be dose dependent. Conversely, a low dose of transdermal estrogens with or without a progestogen does not seem to be associated with such an increased risk of stroke, whe

70、reas the impact of tibolone, a synthetic steroid, remains uncertain. In summary, there is now a large amount of evidence demonstrating that HRT is associated with increased risk of stroke, in particular, ischemic subty