類風濕關節(jié)炎的生物學標志和預測模型

1、New biomarkers and prediction modes for complex diseases (2),wanglan2014-06-04,What is a complex disease?,For the most part, complex diseases are caused by a combination of genetic, environmental,

2、and lifestyle factors, most of which have not yet been identified. 遺傳（多個基因、一個基因的多個突變）對于復雜疾病來說，每個基因影響有限，單獨不足以致病復雜疾病在普通人群中發(fā)病率較高, 所以也叫“常見疾病”（common diseases）,RA(rheumatoid arthritis),Background:類風

3、濕關節(jié)炎(RA)是以慢性對稱性多關節(jié)滑膜炎、骨及軟骨破壞為主要特征的全身性自身免疫性疾病。RA在全世界均有發(fā)病, 平均發(fā)病率為1％, 而我國患病率為0.32％~0.36%，致殘率高達40％以上, 縮短人們的期望壽命，增加家庭及社會負擔。其發(fā)病機制尚未完全明確，一般認為RA的病因與感染、營養(yǎng)、遺傳、免疫、代謝、內(nèi)分泌、物理等多種因素有關。近十年來,隨著RA生物學標志研究的發(fā)展，RA診斷和治療取得顯著進展。但是尋找敏感可靠的診斷標記

4、和新的治療干預靶標仍然是臨床面臨的挑戰(zhàn)性問題。,RA的生物學標志和預測模型,,,生物學標志在RA診斷中的應用1987年美國風濕病學會的類風濕關節(jié)炎分類標準以上7條滿足4條或4條以上并排除其他關節(jié)炎可診斷RA，條件1-4必須持續(xù)至少6周,典型患者用此標準易診斷，不典型及早期患者易出現(xiàn)誤診或漏診,RFRF是由于感染因子（細菌、病毒等）引起體內(nèi)產(chǎn)生的以變性IgG為抗原的一種抗體，主要存在于類風濕性關節(jié)炎患者的血

5、清和關節(jié)液中。人體內(nèi)普遍存在著類風濕因子，并起著一定的生理作用。RF的量超過一定的滴度時稱類風濕因子陽性。未經(jīng)治療的類風濕性關節(jié)炎患者其陽性率為80%，且滴定度常在1：160以上。臨床上動態(tài)觀察滴定度多少，可作為病變活動及藥物治療后療效的評價。其他風濕性疾病如SLE陽性率為20%—25%；硬皮病與皮肌炎陽性率為10%-24%，滴度較低。,RF對RA的敏感性和特異性不高，診斷價值有限,最近十幾年，人們逐漸發(fā)現(xiàn)瓜氨酸化現(xiàn)象與

6、RA的密切關系。,PAD催化蛋白瓜氨酸化,,抗瓜氨酸化蛋白抗體,臨床癥狀出現(xiàn)前就可檢測到，有助于不典型及早期RA患者的診斷。已納入ACR/EULAR2010年RA分類標準和評分系統(tǒng)，廣泛應用于臨床。,2011年9月在北京召開的類風濕關節(jié)炎國際論壇上，北京大學人民醫(yī)院的蘇茵教授介紹了其團隊的研究成果：,RA預測: 雖然某些環(huán)境和遺傳因素可能導致RA的發(fā)病風險增加,但是迄今還沒有研究證明哪些高危人群確實發(fā)展成為RA。研

7、究發(fā)現(xiàn)血液中抗-CCP抗體在RA起始之前的最多9 年前就可以被檢測到,是 預測RA 的一個非常有價值的標志物。,RA預后預測,RA預后良好的界定(無明確界定),RA預后不良的界定長期未能達到臨床緩解（DAS28>2.6， SDAI>3.3）影像學改變——骨和軟骨的快速、進行性侵蝕和破壞血清學指標——高滴度陽性(ESR, RF, CRP, AKA, CCP),RA的預后預測①抗CCP抗體陽性者的骨關節(jié)破壞

8、較陰性者嚴重 Visser H. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent erosive arthritis. Arthritis Rheum,2002.②RA患者第一次就診時檢測抗CCP抗體可預測2 年后是否發(fā)生骨侵蝕 Schellekens GA. The diagnostic properties

9、 of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic cirtrullinated peptide. Arthritis Rheum,2000.③持續(xù)增高的ESR、CRP以及出現(xiàn)類風濕血管炎、類風濕結(jié)節(jié)預示不良的預后 [1] Furst DE. Predictors of worsening clinical variables and outcomes in RA

10、. [2] Van Zenben D, Factors predicting outcome of RA: results of a followup study. [3] Combe B. prognostic factors in RA. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular

11、damage.,通過預測RRP發(fā)生風險可以預測RA的預后快速影像學進展（rapid radiographic progression,RRP）定義： 調(diào)整后的SHARP評分（ sharp/van der heijde score,SHS） ≥ 5U / year （相當于1個關節(jié)在1年內(nèi)徹底破壞）,,利用研究中早期RA病人的臨床、血清學和影像學結(jié)果，分別生成兩個模型。矩陣中每一個單元中的數(shù)字

12、代表接受IFX+MTX或MTX mono治療的總?cè)藬?shù)中，RRP的比例舉例說明：如果一個RA病人有18個腫脹關節(jié)，CRP為7 mg/dl，RF為 380 U/ml，而他用MTX mono治療，那么他有47％的可能出現(xiàn)RRP；如果他用MTX+IFX治療，那么他只有14％的可能性出現(xiàn)RRP。,生物學標志與RA藥物治療效果預測,各種治療藥物的不斷發(fā)展，使RA治療取得重大進展。然而，藥物療效存在個體差異。選擇可以預測治療反應的生物學標志，可

13、以指導正確的治療。 ① ATIC的SNP（rs12995526)與MTX治療效果有關. （A. Hinks. Association of the 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase gene with response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis, Annals of the

14、Rheumatic Diseases,2011) ② 紅細胞內(nèi)多聚谷氨酸化MTX的濃度與MTX治療效果有關（T. Dervieux. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid

15、arthritis. Arthritis & Rheumatism,2006.） ③ 研究發(fā)現(xiàn),一組由13個自身抗體和11個細胞因子組成的特征圖譜,可以區(qū)分哪些RA患者對抗-TNF治療有效,而哪些無效。這種特征圖譜的陽性預測率達到58%-71%。（Hueber W, Tomooka B H, Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti