臨床醫(yī)學(xué)概要類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1、第九章 風(fēng)濕性疾病,概述第一節(jié) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA),黃山職業(yè)技術(shù)學(xué)院內(nèi)科教研室胡為群,1、掌握RA的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷、治療原則2、熟悉RA的病理改變、鑒別診斷3、了解RA的病因、發(fā)病機(jī)制,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容：,概述病因、發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷要點(diǎn)鑒別診斷治療要點(diǎn)預(yù)后,第九章 風(fēng)濕性疾病,概 述風(fēng)濕：是指關(guān)節(jié)及其周圍組

2、織不明原因的慢性疼痛 風(fēng)濕性疾?。涸Q膠原性疾病和結(jié)締組織疾病，是一組累及多系統(tǒng)、多臟器的非器官特異性自身免疫性疾病，主要累及骨、關(guān)節(jié)、周圍軟組織、內(nèi)臟血管和結(jié)締組織 ，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)受限和不同程度的皮膚、內(nèi)臟功能損害，呈發(fā)作與緩解交替的慢性過(guò)程周圍軟組織：包括肌腱、韌帶、滑囊、筋膜等,第八章 風(fēng)濕性疾病,病因和發(fā)病機(jī)制 病因、發(fā)病機(jī)制不甚清楚，已經(jīng)知道的有感染性：如淋球菌感染的關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、萊

3、姆病關(guān)節(jié)炎等自身免疫性：如SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病等內(nèi)分泌及代謝性：如肢端肥大、甲狀腺功能亢進(jìn)、痛風(fēng)等退行性：如骨性關(guān)節(jié)炎神經(jīng)功能性：如精神神經(jīng)風(fēng)濕癥、纖維肌痛癥遺傳性：如粘多糖病腫瘤性：如多發(fā)性骨髓瘤其他：如血友病、淀粉樣病變等,第九章 風(fēng)濕性疾病,分類及主要疾病,第八章 風(fēng)濕性疾病,基本特點(diǎn)1.是自身免疫性疾病2.病理表現(xiàn)以習(xí)慣和結(jié)締組織慢性炎性改變?yōu)榛A(chǔ)。3.病變累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，呈現(xiàn)發(fā)作與緩解交替出

4、現(xiàn)的慢性過(guò)程4.同一疾病的臨床表現(xiàn)和預(yù)后個(gè)體差異大5.多有生化改變或免疫學(xué)異常6.不同個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)差異大，激素治療有一定的反應(yīng)，早期診斷，合理治療才有良好預(yù)后。,第九章 風(fēng)濕性疾病,第一節(jié) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎概 述定義：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以多發(fā)性、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病 。發(fā)病情況：世界類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病率為0.5％～1％, 我國(guó)患病率較低，約為0.32％～0.36％。本病好

5、發(fā)于35～50歲年齡，女性多見，男女之比為1：3,臨床特點(diǎn)：1.反復(fù)發(fā)作的對(duì)稱性、多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎，以手腕足等關(guān)節(jié)最常受累；2.早期表現(xiàn)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的強(qiáng)硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎縮。導(dǎo)致患者致殘或喪失勞動(dòng)力。病理特點(diǎn)：關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。,尚不完全清楚（一）環(huán)境因素：感染因子改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化B細(xì)胞、T

6、細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子分子模擬(molecular mimicry)（二）遺傳傾向 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向。易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RA是一個(gè)多基因的疾病。（三）免疫功能紊亂,一、病 因和發(fā)病機(jī)制,,機(jī)體免疫功能異?！猂A的主要發(fā)病機(jī)制。 抗原（Ag）進(jìn)入人體? Th細(xì)胞活化? 分泌細(xì)胞因子等? B細(xì)胞活化? 漿細(xì)胞? 分泌RF和其他抗

7、體，形成免疫復(fù)合物? 關(guān)節(jié)炎等炎癥病變抗原（Ag）? 滑膜的巨噬細(xì)胞活化，Th細(xì)胞浸潤(rùn)? IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多? 滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過(guò)程,發(fā)病機(jī)制,,RA的基本病理改變是滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細(xì)胞浸潤(rùn)慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，微血管新生，血管翳(pannus)形成? 軟骨和骨破壞關(guān)節(jié)外病變的病理改變血管炎（vascu

8、litis）內(nèi)膜增生導(dǎo)致管腔狹窄或堵塞 類風(fēng)濕結(jié)節(jié) 是血管炎的一種表現(xiàn)，常見于關(guān)節(jié)伸側(cè)受壓部位的皮下組織,病 理,,關(guān)節(jié)的構(gòu)造,,,黃箭示已切除被滑膜吃掉的關(guān)節(jié)軟骨；藍(lán)箭示保留的關(guān)節(jié)軟骨。,80%患者35～50歲發(fā)病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇 呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、、食欲減退、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、活動(dòng)受限),二、臨床表

9、現(xiàn),（一）關(guān)節(jié)表現(xiàn),1. 晨僵(morning stiffness) 持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，（至少1小時(shí)以上）見于95%以上的患者，是病情活動(dòng)指標(biāo)之一。多在早晨起床時(shí)。即晨僵。 2.疼痛(pain)、壓痛(tenderness)----最早的癥狀、 對(duì)稱性、持續(xù)性、最常累及腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié) 3.關(guān)節(jié)腫脹(swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起，常見部位為腕，掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)

10、（梭形腫脹），膝關(guān)節(jié)等。 4.關(guān)節(jié)畸形(joint deformity) 晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等，（天鵝頸、紐扣花樣）,,峰谷畸形,5.關(guān)節(jié)功能障礙----關(guān)節(jié)腫痛、畸形,按影響生活的程度：關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級(jí)（美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)）Ⅰ級(jí)：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作Ⅱ級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)和某種職業(yè)工作， 但參與其他項(xiàng)目活動(dòng)受限Ⅲ級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)，但參與某種職業(yè) 工作或其他項(xiàng)目活

11、動(dòng)受限Ⅳ級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能力均受限,頸椎受累 ? 頸痛、活動(dòng)受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累 ? 局部疼痛和活動(dòng)受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累 ? 講話或咀嚼時(shí)疼痛加重，甚至張口受限,6.特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn),1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，大小不一，數(shù)毫米至數(shù)厘米。質(zhì)硬，無(wú)壓痛，提示RA病情活動(dòng)。2. 類風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)。指（趾）、眼、

12、 內(nèi)臟血管，甲床點(diǎn)狀線狀出血，皮膚瘀斑。3. 肺損害 ? 肺間質(zhì)病變 30% ? 肺類風(fēng)濕結(jié)節(jié)樣改變，液化形成空洞 ? 胸膜炎：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)胸腔積液。少數(shù)出現(xiàn)慢性纖維性肺泡炎。,（二）關(guān)節(jié)外表現(xiàn),類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié),4.心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)。超聲可見小量心包積液。5.神經(jīng)系統(tǒng)病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：

13、小血管炎的缺血性病變引起,6。其他.1）血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少。有時(shí)出現(xiàn)Felty綜合征：關(guān)節(jié)炎，脾大，中性粒細(xì)胞減少，甚至貧血、血小板減少。2）.胃腸道表現(xiàn) 上腹不適，胃痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷。3）繼發(fā)性干燥綜合征：口干、眼干不明顯4）. 腎損害 本病的血管炎很少累及腎。偶有臨床報(bào)道。抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害,Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴

14、有脾大、中性粒細(xì)胞減少等干燥綜合征（Sjögren’s syndrome, SS） 約30%～40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征,,三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,1.血常規(guī)(blood routine) 輕至中度貧血。活動(dòng)期可有血小板增高 或減少，wbc正常 2.炎性標(biāo)志物：紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 男＜15mm/h,女＜20mm/h

15、 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo) 活動(dòng)期血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高，緩解后下降,3.自身抗體檢查,（1） 類風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見，見于約70％的患者，其滴度與RA的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例 RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等 5％

16、的正常人出現(xiàn)低滴度的RF,抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體---CCP(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對(duì)RA的敏感性較RF低，

17、但特異性90％，較RF高，有助于RA的早期診斷,2.抗角蛋白抗體譜,名稱 陽(yáng)性率（%） 特異性（%） RF 60～70 86 AKA 44～73 90 APF 48～66 92 AFA 47～69

18、93 anti-CCP 47～82 96,,,,RA相關(guān)的自身抗體,抗角蛋白抗體(AKA)抗核周因子(APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-CCP),4.免疫復(fù)合物和補(bǔ)體,循環(huán)免疫復(fù)合物 (immunocomplex, CIC) 70％患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動(dòng)期和RF陽(yáng)性的RA患者補(bǔ)體(complement, C3、C4)

19、急性期和活動(dòng)期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥,? 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過(guò)3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多 ? 正常滑液中WBC ?200×106/L，粘度高； 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (2000～75000)×106/L， 中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，粘度差6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變,5.關(guān)節(jié)滑液檢查---,關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid),關(guān)節(jié)X線檢查

20、— 關(guān)節(jié)病變的分期 –手指、腕關(guān)節(jié)攝片 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； Ⅲ期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； Ⅳ期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況 ECT是由電子計(jì)算機(jī)斷層(CT)與核醫(yī)學(xué)示蹤原理相結(jié)合的高科技技術(shù)，單光

21、子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層儀 。,7.影像學(xué)檢查,關(guān)節(jié)影像,X線,ECT,,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)于1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn) 一些早期或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特點(diǎn)， 結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進(jìn)行綜合分析,四、診斷標(biāo)準(zhǔn),RA分類標(biāo)準(zhǔn) （美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年）,① 晨僵持續(xù)1小時(shí)(每天)，病程至少6周；② 有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周；③ 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6周；④ 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周；⑤ 有皮下

22、結(jié)節(jié)；⑥ 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)；⑦ 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RA,,鑒別診斷,強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 主要侵犯脊柱但周圍關(guān)節(jié)也可受累。強(qiáng)直性脊柱炎的特點(diǎn)：①男性多見；②主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱；③與遺傳基因HLA-B27有關(guān)；④90%～95% 的患者RF為陰性。銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthri

23、tis，PA) 皮膚銀屑病后若干年30%～50%患者表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎。不同點(diǎn)是本病累及遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)更明顯，且表現(xiàn)為該關(guān)節(jié)的附著端炎癥和手指炎。同時(shí)可有骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎，血清RF為陰性。骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 為退行性關(guān)節(jié)病，本病特點(diǎn)：①發(fā)病年齡多在50歲以上；②累及膝、髖等大的負(fù)重關(guān)節(jié)；③關(guān)節(jié)疼痛活動(dòng)后加重，經(jīng)休息后明顯減輕；④血沉正常，RF陰性；⑤X線

24、顯示關(guān)節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成，關(guān)節(jié)周圍骨鈣沉積。 痛風(fēng)(gout)結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等,,五、治療要點(diǎn),原則與目的 ① 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 ② 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保持受累關(guān)節(jié)的功能 ③ 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早

25、期治療是RA治療的關(guān)鍵,（一）、一般性治療,休息與營(yíng)養(yǎng)（增加蛋白質(zhì)、維生素飲食）急性期關(guān)節(jié)制動(dòng)恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉心理康復(fù)治療,（二）藥物治療,1.非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 不良反應(yīng)：胃腸道

26、反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項(xiàng)：劑量個(gè)體化， 只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無(wú)效才更改為另一種，不宜同時(shí)服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs，有潰瘍病史選擇COX-2抑制劑，減少胃腸道反應(yīng)：尼美舒利片0.1qd、美洛昔康15mg qn、塞來(lái)昔布 0.2qd。,DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個(gè)月，故又稱慢作

27、用藥 RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對(duì)MTX不能耐受，可改來(lái)氟米特或其他DMARDs,2.改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),藥物,起效時(shí),間,(,個(gè)月,),,常用劑,量,(,mg,),,給藥,途徑,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甲氨蝶呤,,1,-,2,,7.5,~

28、,15,,,每周,,口服,,肌注,,靜注,,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、,脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒,性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，,可能危及生命）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,柳氮磺吡啶,1,-,2,,1000,,2~3,次,/,日,,口服,,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道,不耐受。,,對(duì)磺胺過(guò)敏者不宜服用,,來(lái)氟米特,,1,-,2,,10~20,,,1,次,/,日,,口服,,腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升,高，脫發(fā)、皮疹,,氯喹

29、,2,-,4,,250,,1,次,/,日,,口服,,頭暈、頭痛、皮疹、,視網(wǎng)膜毒,性、心肌損害，禁用于竇房結(jié),功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,常用于RA的DMARDs,,常用于,RA,的,DMARDs,,,藥物,,起效,時(shí)間,(,個(gè)月,),,常用劑量,(,mg,),,給藥,,途徑,,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,羥氯喹,,2,-,4,,200,,,1~2,次,/,日,,口

30、服,,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng),膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能,不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,金諾芬,,4,-,6,,3,,1,~2,次,/,日,,口服,,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板減少、蛋白尿，,但發(fā)生率低，腹瀉常見。,,硫唑嘌呤,,2,-,3,,50,~,150,,,1,次,/,日,,口服,,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃,腸道癥狀、肝功能異常）,,青霉胺,,3,-,6,,2

31、50~750,,1,次,/,日,,口,服,,皮疹、口腔炎、味覺障礙、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán),重自身免疫病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,環(huán)孢素 50mg tid 肝毒性,強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用 適用于有關(guān)節(jié)外癥狀者或關(guān)節(jié)炎明顯或急性發(fā)作者 GC治療RA的原

32、則：不需用大劑量時(shí)則用小劑量；能短期使用者，不長(zhǎng)期使用（潑尼松 10mg qd） 不良反應(yīng)：向心性肥胖，痤瘡，并發(fā)或加重感染，高血壓，高血糖，精神癥狀等,3.糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),（1）、雷公藤制劑雷公藤多甙 10mg～20mg, tid, 飯后服 不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高（2）、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應(yīng)：大便次數(shù)增多，輕

33、度納差等。（3）.青藤堿 80mg qd副作用：皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少。,4.植物藥,1、生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α） （1） infliximab 是TNF-α的單克隆抗體 （2）etanercept 是重組的人可溶性TNF-α受體融合蛋白益賽普 25mg 皮下biw 2、自體外周血干細(xì)胞移植,（三）其他治療,（四）外科療法