妊娠合并甲狀腺疾病診治指南解讀

1、中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會和中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會合作，遵循“立足國情，循證為本，求新求實，資源共享”的原則，以ATA2011年的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理指南》為藍本，加入我國學者的研究內(nèi)容，結合我國臨床工作和婦幼保健工作的實際情況編撰本指南。,編撰原則,指南推薦級別介紹,妊娠期母體甲狀腺激素產(chǎn)生和代謝的變化,血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加腎臟對碘清除

2、率增加,TBG對妊娠期甲狀腺激素水平的影響,TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達高峰，維持到產(chǎn)后數(shù)周TBG水平是非妊娠時的1.5-2倍血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠時的1.5-2倍,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005; 15: 44-53,hCG對妊娠期甲狀腺激素水平的影響,Harada A, et al. J Clin Endocrirol Metab,1979; 48(

3、5): 793-797,妊娠期婦女甲狀腺功能指標的生理改變,血清TSH水平的正常范圍根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期確定,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,妊娠期甲狀腺功能評估各指標的改變（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾病）,,,一 .妊娠期臨床甲減,臨床甲狀腺功能減退的定義,甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡稱甲減）是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身代

4、謝減低綜合征。,妊娠期臨床甲減的診斷標準,中國指南推薦的參考值,1．李佳, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008; 24: 605-6082. 羅軍, 等. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志 待發(fā)表.3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,血清TSH在診斷中的應用,妊娠早期TSH參考范圍應該低于非妊娠人群30-50%正常人TSH參考范圍0.5-5.0mI

5、U/L部分學者提出2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限本指南沒有推薦2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限，而是采用妊娠期特異血清TSH參考范圍,1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-532. Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: 72-76 3. J Clin Endocrin Metab. 2007,妊

6、娠期采用特異診斷標準診斷臨床甲減發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標準,流行病學調(diào)查研究。共納入4800例妊娠處于前20周婦女進行研究,美國妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%-0.5%，國內(nèi)報告的患病率是1.0%,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,,,推薦2-3,妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險證據(jù)肯定，必須給予治療

7、指南指出：臨床甲減對妊娠結局的危害肯定,推薦級別：A,,Abalovich等人研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風險增加60%Leung等報告其發(fā)生妊娠期高血壓的風險增加22%Allen等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減孕婦發(fā)生死胎的風險升高妊娠期臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響妊娠期臨床甲減增加妊娠不良結局的發(fā)生風險,妊娠不良結局包括早產(chǎn)、低體重兒、流產(chǎn),妊娠期臨床甲減組兒童智力發(fā)育顯著減低,納入62例甲減妊娠期婦女（其中48例未經(jīng)

8、治療）與相匹配的124例對照組。對兒童智力的評估采用瑞文兒童智力量表-III評估,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,妊娠期臨床甲減必須接受治療,指南推薦：妊娠期臨床甲減必須接受治療,妊娠期臨床甲減接受治療后對兒童智力發(fā)育無影響,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,,當妊娠期臨床甲減接受有效治療后

9、，目前沒有證據(jù)表明會發(fā)生妊娠不良結局和危害胎兒智力發(fā)育。因此，她們的胎兒也不需要任何額外的監(jiān)測措施,,,二、妊娠亞臨床甲減,妊娠期亞臨床甲減的診斷標準,妊娠期采用特異診斷標準診斷亞臨床甲減發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標準,流行病學調(diào)查研究。共納入4800例妊娠處于前20周婦女進行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,亞臨床甲減增加不良妊娠結局和后代神經(jīng)智力發(fā)育

10、損害的風險,未經(jīng)治療的妊娠期亞臨床甲減婦女不良妊娠結局風險顯著增加,回顧性研究。共納入25,756例進行過甲狀腺篩查和經(jīng)歷過分娩的婦女，其中404例(2.3%)為亞臨床甲減,Casey BM, et al. Obstet Gynecol, 2005; 105(2): 239-245,TSH水平增加的孕婦流產(chǎn)風險顯著增高,Cohort研究。共納入2497例婦女,Benhadi N, et al. Eur J Endocrinol,

11、2009; 160: 985-991,妊娠期亞臨床甲減顯著增加流產(chǎn)發(fā)生率,國內(nèi)研究，共納入756例孕早期婦女。,Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2012，35：322-325,亞臨床甲減婦女后代智力和運動發(fā)育評分顯著減低,在中國，回顧性調(diào)查，對1268例妊娠16-20周婦女篩查。其中亞臨床甲減婦女18 例，對其后代的智力和運動發(fā)育采用貝利量表(Bayley Scale)進行研究。,Li Y,

12、et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2010; 72(6): 825-829,TSH>3.93mIU/L組后代的智力和精神運動評分顯著降低,薛海波, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010; 26(11): 916-920,本研究結果提示：孕婦TSH異常的切點值應當為妊娠特異參考值范圍的上限3.93mIU/L，而不應當是2.5mIU/L。,TSH水平升高顯著增加亞臨床甲減婦女 后代智力和精神運動發(fā)育減

13、低的風險,薛海波, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010; 26(11): 916-920,前瞻性研究，對妊娠8周左右的1761名婦女進行篩查，其中亞臨床甲減38例(TSHI>2.5 mlU/L)。對研究對象的后代在20-30月齡時進行智力和運動發(fā)育指數(shù)測評,,,二、妊娠亞臨床甲減的治療,妊娠期臨床甲減的治療目標,妊娠期臨床甲減推薦選擇L-T4治療,妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者推薦給予L-T4治療,一項RCT研究表明對于

14、妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予L-T4 干預，會減少不良妊娠結局另一項RCT研究表明對于甲狀腺功能正常（定義TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb陽性的孕婦，在妊娠T1期給予L-T4干預，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少,妊娠期臨床甲減L-T4的完全替代劑量,妊娠期臨床甲減L-T4的用藥劑量和方法,L-T4的起始劑量：50-100?g/d,根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達標對于嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量

15、，使甲狀腺外的T4池盡快恢復正常合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量,妊娠期亞臨床甲減的治療與臨床甲減相同,妊娠期亞臨床甲減L-T4的用藥劑量,L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇，根據(jù)TSH的治療目標調(diào)整L-T4劑量,母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4-6周,母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4-6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。,Alexander EK, et al. N Engl

16、J Med, 2004; 351: 241-249,正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加30-50%。,特殊人群需要增加更多L-T4劑量,各組人群L-T4劑量累積增加的比例（與基線相比）,Loh JA, et al. Thyroid, 2009; 19: 269-275,由于甲狀腺切除和131碘消融術引起的臨床甲減可能需要增加更多劑量。,孕晚期,甲減婦女一旦懷孕立即增加L-T4劑量可顯著有效降低孕早期TSH

17、水平,Yassa L, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3234-3241,甲減合并妊娠后應立即增加L-T4劑量,美國波士頓的一項RCT研究提示，最簡單的方法是：每周立即額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）這種方法能夠盡快有效地防止T1期發(fā)生低甲狀腺素血癥,臨床甲減婦女在什么條件下可以懷孕？,臨床甲減婦女計劃懷孕，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復至正常具體治療的

18、目標是：血清TSH<2.5 mIU/L，更理想的目標是達到TSH<1.5 mIU/L,妊娠前TSH水平影響孕早期L-T4劑量的增加,研究結果顯示：甲減婦女計劃妊娠時，血清TSH正常范圍不應超過1.2mIU/L。,回顧性研究。納入53例妊娠前已經(jīng)開始服用L-T4的婦女進行研究,Abalovich M, et al. Thyroid, 2010; 20: 1175-1178,妊娠期臨床甲減的監(jiān)測,推薦級別：B,妊娠前半期血

19、清TSH水平監(jiān)測：1次/4周優(yōu)于1次/6周,Yassa L, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3234-3241,臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應降至孕前水平,妊娠期臨床甲減對甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致產(chǎn)后6周母體血清TSH水平應下降至妊娠前水平，增加的L-T4劑量也應當相應減少,,,三、妊娠低甲狀腺素血癥,妊娠期單純低甲狀腺素血癥定義,,推薦4-1,血清FT4水平低于

20、妊娠期特異參考值的第10個(P10)或者第5個百分位點(P5)，血清TSH正常(妊娠期特異參考值的2.5th-97.5th)，可以診斷為低甲狀腺素血癥單純性低甲狀腺激素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性,推薦級別：B,中國指南推薦的參考值,1．李佳, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008; 24: 605-6082. 羅軍, 等. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志 待發(fā)表.3. YanY, et al. Clinical Endocrinol

21、ogy, 2011; 74(2): 262-269,中國妊娠婦女FT4參考值的5th和10th切點值,1．李佳, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008; 24: 605-6082. 羅軍, 等. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志 待發(fā)表.3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,妊娠期單純低甲狀腺素血癥發(fā)生率高,研究結果顯示：妊娠期單純低甲狀腺素血癥發(fā)生率達

22、25.4%，大多發(fā)生在孕中期,Moleti M, et al. Eur J Endocrinol, 2009; 160(4): 611-617,對220例妊娠婦女連續(xù)測定FT4和TSH,妊娠期采用特異診斷標準診斷低T4血癥發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標準,流行病學調(diào)查研究。共納入4800例妊娠處于前20周婦女進行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,,,四、妊

23、娠甲狀腺抗體陽性,,,推薦條款,,,Thangaratinam S , etal: Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence英國倫敦女王瑪麗大學，健康科學中心,甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)、早產(chǎn)：薈萃分析,原始資料： 抗體與流產(chǎn)：31項研究（19項隊列研究， 12

24、項病例對照），N=12,126； 抗體與早產(chǎn)：5項研究，N=12,566,妊娠甲狀腺抗體陽性,BMJ， 2011，342：d2616,,甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)、早產(chǎn)：薈萃分析,抗體與流產(chǎn)：28/31項研究顯示，抗體與流產(chǎn)相關。 抗體陽性組，流產(chǎn)的發(fā)生率3倍增高，OR值為3.90 抗體與早產(chǎn)：抗體陽性組，早產(chǎn)2倍升高，OR值2.07。 補充L-T4使流產(chǎn)減少52%（2項研究），使早產(chǎn)減少 69%（1項研究）,Thangarat

25、inam S , BMJ 2011，342：d2616,妊娠甲狀腺抗體陽性,Tao FB：JCEM， 2011，96：3234-3241,妊娠亞甲減、低T4血癥：出生缺陷,,,免費孕前優(yōu)生健康檢查項目,溫家寶總理在2012年《政府工作報告》中指出：“將免費孕前優(yōu)生健康檢查試點范圍擴大至60%的縣（市、區(qū)）。,檢查項目（15項）： 陰道分泌物 血常規(guī) 尿常規(guī) 血 型 血 糖