不全川崎病

1、金華市中心醫(yī)院 徐建新,不完全川崎病的診斷和治療,病例（一）,患兒，男，2月12天發(fā)熱2天伴右頸部腫塊2天前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.6℃，間隔4-6h發(fā)熱，并發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫大，無咳嗽、無惡心嘔吐，無皮疹，無抽搐。曾口服“頭孢克洛、泰諾林”等治療，仍發(fā)熱，擬：“膿毒血癥、頸淋巴結(jié)炎”收住。既往史、個人史無殊體檢：T38.3℃，神志清，精神可，口唇紅，右側(cè)頸部可觸及約3*4cm腫塊，邊界不清，表面紅、熱，心肺無殊，腹軟

2、，肝脾未及異常，四肢溫，無明顯腫脹。NS（-）,輔助檢查,血常規(guī)： WBC 19.6×109 /L,N 79%,Hb 96g/L，PLT 256×109 /L,CRP123mg/L生化：GPT 98IU/L，總蛋白 55.3g/L，白蛋白32.5g/L， K+3.23mol/l Na+127mmol/L.PCT：0.91ng/ml尿常規(guī)：白細(xì)胞:128/ul血培養(yǎng)：陰性胸片：兩肺紋理增多、增粗頸部腫塊B超

3、:右側(cè)頸部可見數(shù)個腫大淋巴結(jié)，最大約3.3*2.6cm,治療經(jīng)過,入院后診斷：1、膿毒血癥 2、頸淋巴結(jié)炎予以“凱福隆 0.2 ivgtt q8h ”治療2天，體溫降至正常，復(fù)查血常規(guī)WBC降至正常，CRP 43.6mg/L，PLT 562×109 /L、,頸部淋巴結(jié)明顯縮小，改為“凱福隆 0.2 ivgtt bid ”2天，血培養(yǎng)報告陰性，復(fù)查血常規(guī)CRP25.8mg/L, PLT 721×109 /L,ESR

4、89mm/h繼續(xù)“凱福隆 0.2 ivgtt bid ”2天，復(fù)查血常規(guī)CRP 5.6mg/L, PLT 895×109 /L,ESR 108 mm/h，頸部淋巴結(jié)基本消失心臟超聲：心臟結(jié)構(gòu)未見明顯異常。左冠脈2.8mm，右冠脈2.6mm,診斷及治療？,Kawasaki disease,川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種急性、自限性且病因不明的血管炎，最常見于嬰幼兒。目前已經(jīng)成為最常見的小兒獲得性心臟病

5、。該病于1967年由日本學(xué)者Kawasaki Tomisaku博士首先報道，以后在全世界各地及各種族均有報道。,Kawasaki T. Acute febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children [in Japanese]. Arerugi. 19

6、67;16:178.,Circulation.2004,110(17):2747-2771,流行病學(xué),KD在日本和日本裔的兒童更為流行，每年每10萬名5歲以下的兒童就有約112例KD患者，在美國，KD在亞洲人及太平洋島人的后裔中最為常見（每10萬名5歲以下的兒童有35.5例），發(fā)病率最低的為白種人（每10萬名5歲以下的兒童有9.1例） 。 日本裔＞夏威夷土著＞亞裔＞漢族＞白人復(fù)發(fā)率：在日本，KD復(fù)發(fā)率的報道約為3%

7、。死亡率：在日本，KD的病死率約為0.1%；美國住院病人中為0.17%。,Circulation.2004,110(17):2747-2771,發(fā)病季節(jié)特點,高峰1-3月，40%低谷8-10，,,,,,高峰5-6月，30%低谷2、3、10月,,Burns J C,Herzog L,Fabri O,et al.Seasonality of Kawasaki disease:a global perspective[J]. PLoS

8、ONE,2013,8(9):e74529.,發(fā)病機制,發(fā)病假說KD只發(fā)生在有特定遺傳背景的且又暴露在廣泛存在的感染原的個體，特別是亞洲人。內(nèi)皮細(xì)胞的激活，其中單核細(xì)胞/吞噬細(xì)胞、CD8+（細(xì)胞毒性）淋巴細(xì)胞和單克隆IgA漿細(xì)胞參與了冠狀動脈炎的發(fā)生。,Circulation.2004,110(17):2747-2771,Circulation. 2012;125:1542-1550,病理,KD是一種累及全身血管的系統(tǒng)性血管炎，而非僅

9、累及冠狀動脈，動脈瘤可以發(fā)生在外周肌型動脈，如腹主動脈、腸系膜動脈、股動脈、回腸動脈、腎動脈、腋動脈和手臂的動脈。,Circulation.2004,110(17):2747-2771,Kawasaki Disease,隨著人們對該病認(rèn)識的不斷深入，一些表現(xiàn)不典型或不完全符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例在國內(nèi)外的報道越來越多。日本的研究表明，不完全KD占KD患兒的13.8％，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，19.4％的KD患兒的表現(xiàn)不典型或不完全。,典型KD的

10、診斷主要根據(jù)患兒具有≥5 d的發(fā)熱且至少具有5項主要臨床特征中4項。,什么是不完全KD？,兒科學(xué)（第8版），人民衛(wèi)生出版社，193,不完全KD的定義,根據(jù)以上典型KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不完全KD的定義為，患兒具有發(fā)熱≥5 d，但是在其他5項臨床特征中僅具有2項或3項，且需除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、Stevens-Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、Epstein-Barr(EB)病毒感染等發(fā)熱性疾病。,Circulation

11、.2004,110(17):2747-2771,川崎病是否一定要發(fā)熱？,川崎病很多表現(xiàn)不典型，特別是嬰幼兒,不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，冠脈瘤發(fā)生率更高，預(yù)后相對更不好,不完全川崎病在嬰兒期發(fā)生率較高，Genizi等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，31例年齡<6個月的嬰兒，有28％的患兒表現(xiàn)為不完全KD，且僅有14％的患兒在10 d內(nèi)接受了丙種球蛋白的治療，有85％的患兒發(fā)生冠狀動脈病變，有7例患兒發(fā)生了巨大冠狀動脈瘤。,Geni

12、zi, Jacob. Kawasaki disease in very young infants: high prevalence of atypical presentation and coronary arteritis. Clin Pediatr ，2003,42(3):263-7,Pediatr Infect Dis J.2009，28（10）:927-928,年齡小于6個月嬰兒，KD表現(xiàn)更不典型，發(fā)熱持續(xù)不退，排除其他疾

13、 病，實驗室檢查有炎癥反應(yīng)證據(jù)存在(紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白明顯 升高)，雖無KD臨床表現(xiàn)，應(yīng)反復(fù)超聲心動圖檢查，以了解有無冠狀 動脈損傷。一旦發(fā)現(xiàn)明確冠狀動脈病變，可診斷不完全型KD并采用 標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,川崎病專題討論會紀(jì)要.中華兒科雜志，2007,45（11）:826-830.,年齡大于6個月患兒，發(fā)熱5d或以上，需具備幾項KD主要臨床表現(xiàn)才 疑診KD尚有爭議。標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置過嚴(yán)，可能導(dǎo)致部

14、分患兒漏診或延遲診斷， 錯失IVIG治療最佳時機；診斷標(biāo)準(zhǔn)過 松，則可能導(dǎo)致過度診斷和過度治療 除發(fā)熱5 d或以上外，應(yīng)具有至少2項KD主要臨床表現(xiàn)，并具備炎癥反應(yīng)指標(biāo)明顯升高，在除外其他疾病時，可疑診不完全型KD。應(yīng)復(fù)查超聲心動圖，監(jiān)測冠狀動脈和其他心臟改變,川崎病專題討論會紀(jì)要.中華兒科雜志，2007,45（11）:826-830.,診斷,診斷困難：沒有金標(biāo)準(zhǔn)不完全KD患兒的臨床特征可能比典型KD患兒要少，但是其實

15、驗室診斷指標(biāo)卻與典型KD患兒表現(xiàn)一致，因此注重其實驗室指標(biāo)的改變非常有助于不完全KD的診斷。,Circulation.2004,110(17):2747-2771,診斷依據(jù),全身炎性指標(biāo)：如疾病急性期C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率明顯增快等。超聲心動圖：冠狀動脈異常。盡管在發(fā)病10 d內(nèi)很少發(fā)生冠狀動脈瘤，但是冠狀動脈如果存在擴張、管壁回聲增強、管腔不規(guī)則等冠狀動脈病變表現(xiàn)或左心室收縮功能降低、二尖瓣返流及心包積液等均有助于不完全KD的診

16、斷。,卡介苗接種處再現(xiàn)紅斑。生化：疾病急性期存在低蛋白血癥、低鈉血癥等腦利鈉肽(BNP)：在KD患兒急性期有明顯升高，并且具有一定的特異性，可能有助于不完全KD的診斷。,美國兒科學(xué)會、美國心臟病學(xué)會、及歐洲KD專家均認(rèn)為，對于發(fā)熱>5d且存在2-3項KD臨床特征的患兒，必須評價其炎性指標(biāo)，如ESR及CRP等。如果ESR超過40mm/h或CRP≥30mg/L，這時應(yīng)當(dāng)考慮不完全KD的診斷，就應(yīng)對這些患兒進行超聲心動圖的檢查并可

17、給予大劑量IVIG及阿司匹林的治療。,Circulation.2004,110(17):2747-2771,Circulation.2004,110(17):2747-2771,諸福堂實用兒科學(xué)（第七版）,冠狀動脈病變分度：正常（0度）：~3歲<2.5mm， ~9歲<3mm， ~14歲 <3.5mm輕度（I度）：瘤樣擴張明顯而局限，內(nèi)徑<4mm中度（II度）：可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛性，內(nèi)徑4~7mm。

18、重度（III度）：巨瘤內(nèi)徑≥8mm，多為廣泛性，累及1支以上。我國目前僅有用年齡校正的冠狀動脈正常值標(biāo)準(zhǔn)，該正常值的樣本量小 (188名正常兒童)，且提出年代早。中國兒童的體表面積校正冠狀動脈正常范圍需要重新建立。,冠脈病變標(biāo)準(zhǔn),日本衛(wèi)生部：3mm或≥5歲兒童>4mm，局部血管內(nèi)徑≥1.5倍鄰近的血管內(nèi)徑或冠狀動脈的管腔明顯不規(guī)則。AHA：動脈瘤分為小型（內(nèi)徑8mm）。以日本標(biāo)準(zhǔn)評判會低估冠脈擴張，推薦以體表面積矯正

19、的冠狀動脈內(nèi)徑Z評分作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。,經(jīng)體表面積校正的冠狀動脈 Z值計算公式：Z=(實際觀察值-正常值均數(shù))／標(biāo)準(zhǔn)差冠狀動脈病變定義左冠狀動脈前降支或左冠狀動脈主干或右冠狀動脈內(nèi)徑z值>2.5,de Zorzi A，Colan SD，Gauvreau K，et a1．Coronary artery dimensions may be miselassified as normal in Kawasaki disease[J]．

20、J Pediatr，1998，133 (2)：254-258．,體表面積（BSA）,BSA=0.0061xH+0.0128xW-0.1529BSA:體表面積m²; H:身高cm; W:體重kgBSA=(H*W/3600) ½,正常兒童冠狀動脈內(nèi)徑測量值與年齡、身高、體重及BSA均呈顯著線性相關(guān)正常兒童LCA、LAD、LCX及RCA內(nèi)徑測量值與年齡、身高、體重及BSA的相關(guān)系數(shù)(r),Z值計算方法,M

21、ean and prediction limits for 2 and 3 SDs for size of (A) LAD, (B) proximal RCA, and (C) LMCA according to body surface area for children 18 years old.,Circulation.2004,110(17):2747-2771,Tan等報道的資料中，正常冠狀動脈內(nèi)徑與主動脈瓣環(huán)內(nèi)徑比值范圍較窄

22、， LCA/AoA=0.15±0.02(0.09～0.21) RCA/AoA＝0.13±0.02(0.09～0.20)比值與年齡、性別、身高、體重及體表面積無關(guān)，也可作為評價冠狀動脈擴張的參考。 Coronary normograms and the coronary-aorta index: objective determinants of coronary artery d

23、ilatation[J] Pediatric cardiology.1990,24(4):328-35.,鄭淋,杜忠東,金蘭中等.超聲心動圖評價兒童冠狀動脈內(nèi)徑正常參考值范圍及其臨床意義.中華兒科雜志,.2013,51(5):371-376.,有文獻提出冠狀動脈Z值≥2．5為冠狀動脈擴張標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床實踐一段時間的驗證，z值在±2.5之間的正常參考值范圍過于寬泛，臨床應(yīng)用時有誤診可能，如把增寬的冠狀動脈判斷為正常根據(jù)我們長期大

24、量測量及判斷川崎病患兒冠狀動脈內(nèi)徑情況所積累的經(jīng)驗，及結(jié)合患兒的一些典型的臨床特征等方面考慮，認(rèn)為z值在± 2之間為最適區(qū)間，范圍既不過于寬泛亦不過于嚴(yán)苛，與患兒的臨床情況基本符合，在臨床上有很好的實踐和應(yīng)用價值，故選取z值在±2之間為正常參考值范圍適合中國兒童的冠狀動脈內(nèi)徑正常參考值的范圍，為臨床正確評價冠狀動脈提供客觀依據(jù)。,新近有作者建議應(yīng)用 Z 值來界定 KD 冠狀動脈擴張的分級標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動脈內(nèi)徑2.5

25、 ＜ Z值 ＜ 5為小冠狀動脈瘤5 ≤ Z 值 ＜ 10 為大冠狀動脈瘤、Z 值≥ 10 為巨大冠狀動脈瘤,Manlhiot C, Millar K, Golding F, et al. Improved classification ofcoronary artery abnormalities based only on coronary artery Z-scoresafter Kawasaki disease[J]. Ped

26、iatr Cardiol, 2010, 31(2): 242-249.,冠脈的其他病變,冠狀動脈壁輝度(回聲)增強、血管內(nèi)壁不光滑——是KD血管或血管周圍炎的表現(xiàn)，尤其是對缺乏冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的KD診斷有參考意義其他對KD診斷有提示意義的病變：左室室壁節(jié)段運動異常、主動脈根部擴張、心功能減低、新出現(xiàn)的二尖瓣返流心包積液,冠脈擴張的危險因素,血鈉≤133mmol／L(2分)； AST≥100IU／L(2分)；

27、 血中性粒細(xì)胞分類≥80％(2分)； IVIG開始治療時間在病程4d內(nèi)(2分) CRP≥100mg／L(1分)； 血小板計數(shù)≤300×10 ／L(1分)； 年齡≤1歲(1分)。 總積分為11，如果綜合評估積分在7分以上，則為KD并發(fā)冠脈損害的高危人群。,Kobayashi T，et al．Prediction of intravenousimmunoglobulin

28、unresponsivenessinpatients with kawasaki disease．Circulation 2006，113：2606-2612,鑒別診斷,在KD診斷，尤其是不完全KD診斷過程中，關(guān)鍵之一是要除外其他與KD類似的疾病。,猩紅熱：咽拭子培養(yǎng)出A組溶血鏈球菌藥物過敏綜合征：有明確的服藥史Stevens-Johnson綜合征：可出現(xiàn)黏膜潰瘍改變和(或)大皰性的皮損，這些表現(xiàn)在KD患兒中少見中毒性休克綜合征

29、：常出現(xiàn)明顯的低血壓及腎功能障礙，這些情況一般也不會出現(xiàn)在KD患兒。病毒感染：腺病毒、EB病毒、麻疹等類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：丙球治療失敗，出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀鉤端螺旋體病：細(xì)菌性頸淋巴結(jié)炎：葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征：,鑒別診斷,Circulation.2004,110(17):2747-2771,治療,不完全KD的治療與典型KD的治療方法相同，都主張在急性期給予大劑量IVIG及大劑量阿司匹林治療，而恢復(fù)期應(yīng)根據(jù)患兒冠狀動脈受累情況進行長期

30、治療及隨訪。值得提出的是，不完全KD往往可能會被延遲診斷，根據(jù)其診斷程序也可能只有當(dāng)患兒出現(xiàn)恢復(fù)期的典型四肢末梢膜狀脫皮時方能明確診斷。,治療,初始治療對初始治療無反應(yīng)患兒的治療有冠狀動脈病變患兒血栓的預(yù)防冠狀動脈血栓的治療外科手術(shù)和冠狀動脈導(dǎo)管介入治療,Circulation.2004,110(17):2747-2771,初始治療,1、阿司匹林在急性期與丙種球蛋白同時使用歐美國家多采用急性期大劑量阿司匹林[80～100m

31、g/(kg?d)]治療，但多中心大樣本Meta分析顯示大劑量與30～50mg/(kg?d)阿司匹林在與IVIG聯(lián)用情況下對冠狀動脈病變的預(yù)防效果無顯著差異劑量為30～50mg/(kg?d)。阿司匹林用藥至熱退后48～72 h改為小劑量3～5mg/(kg?d)無冠脈病變，維持6-8周（C）有冠脈病變，持續(xù)維持（B）,注意點：使用阿司匹林的 同時不能同時應(yīng)用布洛芬及類似物，否者可能出現(xiàn)不可逆的血小板抑制作用。（B）感染水痘和流行性

32、感冒時服用阿司匹林會導(dǎo)致Reye綜合征可能。,2、IVIG國際推薦：IVIG的用法為單劑2g/kg（A）黃國英等研究： IVIG 1g/kg×2天，心臟損害、 冠脈病變的發(fā)生率均為最低時機：起病最初10天內(nèi)，如可能7天內(nèi)開始。最初5天內(nèi)開始與5-7天內(nèi)開始相比不能更有效預(yù)防心血管后遺癥，可能增加再次使用IVIG機會，即增加IVIG治療無反應(yīng)概率。發(fā)病超過10天，如存在無法解釋發(fā)熱或冠脈病變表現(xiàn)及ESR、CRP仍增高，

33、也應(yīng)使用IVIG治療。（C）,不同 治療方案對川崎病冠狀動脈病變影響的多中心回顧性研究[J].臨床兒科雜志,2010,28(7):624-627.,Acta Paediatr.2010，99（10):1578-1583,注意點：麻疹和水痘疫苗接種應(yīng)推遲至應(yīng)用大劑量IVIG后11月，但如果與麻疹患者有親密接觸的可提前接種，但在11個月需再次接種。即使在10天內(nèi)使用大劑量IVIG治療，仍有5%左右的患兒出現(xiàn)一過性冠脈擴張，1%患者發(fā)生冠

34、脈瘤。,3、腎上腺皮質(zhì)激素（ACH）：暫不應(yīng)作為KD常規(guī)治療的一線藥物Sundel報道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲潑尼龍(MPSL)30mg/(kg?d)靜脈輸注，連用3d沖擊治療使KD患兒退熱更快、住院時間更短、紅細(xì)胞沉降率及CRP下降更快，促炎癥細(xì)胞因子更低，但未能進一步改善CAL情況。建議成立GCs治療急性期KD多中心協(xié)作組，隨機雙盲選擇病例，統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，獲取多中心循證醫(yī)學(xué)資料，探尋GCs治療急性期KD的近期和遠期

35、療效。目前比較一致的觀點是其一般不作為治療KD的首選藥物，適用于KD并發(fā)嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者,Treatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease with pulsed doses of corticosteroids[J]. The Journal of pediatrics.1996,128(1):146-9.,4、己酮可可堿己

36、酮可可堿可以特異性抑制TNF-α mRNA的轉(zhuǎn)錄。由于TNF-α在KD的炎癥瀑布中發(fā)揮重要作用，因此認(rèn)為己酮可可堿可以作為標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助治療。指南：己酮可可堿作為KD初始治療的作用未肯定。（C）,對初始治療無反應(yīng)患兒的治療,1、IVIG對治療無反應(yīng)的定義：完成初始IVIG治療≥36h后仍繼續(xù)發(fā)熱或再次發(fā)熱。IVIG無反應(yīng)提示因素：血白蛋白100 mg/L、乳酸脫氫酶>590U／L、血紅蛋白15 x109／L，中性粒細(xì)胞比例

37、>75％、桿狀核比例升高可能提示IVIG不敏感,2、IVIG無反應(yīng)應(yīng)對策略：依據(jù)IVIG治療KD的劑量依賴效應(yīng)，推薦再次應(yīng)用IVIG（2g/kg/d）治療。（C）腎上腺皮質(zhì)激素（ACH）指南：ACH應(yīng)用應(yīng)限制在使用≥2次IVIG治療仍無效，且仍繼續(xù)發(fā)熱伴有急性炎癥的患兒。（C）用法：甲潑尼龍30mg/kg/d，2-3小時注入，qd，用1-3天。,3、其他治療血漿置換烏司他丁阿昔單抗抗TNF-α單克隆抗體細(xì)胞毒性藥

38、物（環(huán)磷酰胺等）因缺乏隨機對照研究，在難治性KD的意義無法確定。（C）,有冠狀動脈病變患兒血栓的預(yù)防,KD的血小板活化在疾病的急性期是一個復(fù)雜的過程，并且持續(xù)整個恢復(fù)期和慢性期，因此，在疾病的任何時期抗血小板治療均能發(fā)揮關(guān)鍵作用，治療需要貫穿整個疾病的始終。,小劑量的阿司匹林被推薦用于無癥狀的輕度而穩(wěn)定的冠狀動脈病變患兒。對于穩(wěn)定的、輕到中度的KD冠狀動脈病變采用針對血小板的治療是合適的預(yù)防血栓形成的方法。當(dāng)冠狀動脈瘤迅速增大時，

39、血栓形成風(fēng)險特別高，推薦使用肝素加阿司匹林聯(lián)合治療。維持國際規(guī)格化比（INR）在2.0-2.5。（C）,冠狀動脈血栓的治療,KD患者一旦在高危區(qū)域附近形成血栓，其進展往往非常迅速而產(chǎn)生栓塞，這個過程與成人的動脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠脈栓塞不同，其形成與動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定和破裂無關(guān)。治療KD患者的急性冠脈栓塞應(yīng)針對血栓形成的多步驟進行，包括抗血小板凝聚、抗凝及溶栓，治療目標(biāo)是冠脈再通，搶救存活心肌和改善生存率。藥物：鏈激酶、阿司匹林、肝素或