igg相關肥厚性硬腦膜炎

1、IgG4相關肥厚性硬腦膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis, IgG4-RHP),,IgG4相關疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種自身免疫介導的炎性纖維化疾病，這一疾病可累及多個器官或系統(tǒng)，造成器官腫大、組織破壞甚至器官功能衰竭。在過去的十年里，IgG4-RD作為一種系統(tǒng)性疾病，逐步被人們認識并接受，它將過去許多認為毫不相關的單個臟器損害聯(lián)系在了一

2、起。,,IgG4-RD損傷可見于多個器官，包括肺、縱隔、肝和胰腺?，F(xiàn)在很多疾病被歸為IgG4-RD，包括： 自身免疫性胰腺炎(AIP)、 Ridel甲狀腺炎、 腎小管間質性腎炎、 炎性假瘤、 腹膜后纖維化。,流行病學,對原診斷為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎的患者，進行病理切片觀察及IgG4染色，發(fā)現(xiàn)部分病例符合IgG4-RHP診斷，表明至少部分

3、之前原因不明的肥厚性硬腦膜炎發(fā)病與IgG4相關，甚至有學者認為IgG4-RHP可能為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎最常見的原因。,Ezzeldin M,Shawagfeh A,Sehnadig V,et a1.Hypertrophic spinal pachymeningitis:idiopathic vs.IgG4-related[J].J Neurol Sci,2014,347(1-2): 398-400．,,美國哈佛大學對25年內共計14例

4、肥厚性腦膜炎患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)6例患者為特發(fā)性肥厚性腦膜炎，其中4例可診斷為IgG4-RHP。,Wallace ZS,Carruthers MN,Khosroshabi A,et a1.IgG4-related disease and hypertrophic pachymeningitis[J].Medicine(Baltimore),2013,92(4):206-216．,發(fā)病機制,B淋巴細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細

5、胞的炎性浸潤激活纖維化和膠原沉積，最終引起了組織增生及硬腦膜增厚。有學者認為幼稚B細胞參與CD4+T細胞相關的T細胞依賴反應與該疾病的發(fā)病有關。有學者認為該疾病是一種由抗原驅動的炎性病變，最終可導致組織纖維化。,Mattoo H,Mahajan VS,Della-Torre E,et a1.De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and

6、 relapsing IgG4.related disease[J].J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):679-687.Della-Torre E,Lanzillotta M,Doglioni C.Immunology of IgG4.related disease[J]．Clin Exp lmmunol,2015,181(2):191-206．,臨床表現(xiàn),頭痛及腦膜增厚壓迫周圍血管及腦神經的癥狀。

7、,Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatment[J].JAMA Neurol,2014,71(6):785·793．,影像學改變,大部分病例可見硬腦膜線狀或結節(jié)樣異常強化，有時可見硬脊膜或軟腦膜異常強化?？赏瑫r存在腦

8、實質受累，包括額葉近皮質病灶、靠近胼胝體和扣帶回。第Ⅶ、Ⅷ顱神經及蝶竇的異常強化?？砂橛酗B骨增生、垂體異常以及脊髓受累。,Lee YS,Lee HW,Park KS,et a1.Immunoglobulin IgG4-related hypertrophic paehymeningitis with skull involvement[J].BrainTumor Res Treat,2014.2(2):87-91．Lin CK,L

9、ai DM. IgG4-related intraeranial hypertrophic paehymeningitis with skull hyperostosis:a case repor [J].BMC Surg,2013,13:37.,腦脊液檢查,IgG4-RHP患者常規(guī)腦脊液檢查結果并無特異性；IgG4-RHP患者的腦脊液IgG4中位濃度、腦脊液IgG4指數均顯著高于其他兩組，認為聯(lián)合分析相應指標可以將IgG4-RHP與

10、其他原因所致肥厚性腦膜炎進行區(qū)分；免疫抑制治療后腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶消失，腦脊液IgG4濃度明顯下降，可以通過此方法來監(jiān)測疾病的活動程度。,Della-Torre E,Galli L,Franciotta D,et a1.Diagnostic value of IgG4 Indices in IgG4-related hypertrophic paehymeningitis[J].J Neuroimmun01,2014,266(1-

11、2):82-86．,血清IgG4檢測,IgG4-RHP患者可以僅表現(xiàn)為腦脊液IgG4濃度升高而外周血中的IgG4濃度正常，尤其在只累及腦膜而無腦膜外臟器受累的情況；IgG4-RHP患者血清IgG4濃度升高一般提示存在腦膜外病灶。,Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnosti

12、c criteria,and treatment[J].JAMA Neurol,2014,71(6):85·793．,病理及免疫組織化學結果,特征性病理特點包括以下3方面： 廣泛致密的淋巴漿細胞浸潤； 車輻狀結構的纖維變性； 阻塞性血管炎。如果發(fā)現(xiàn)上皮樣細胞肉芽腫或以嗜中性粒細胞浸潤為主，則不支持診斷。,Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et

13、 a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192．,,免疫組織化學改變： IgG4陽性漿細胞數量增多，表現(xiàn)為IgG4陽性細胞數與總的IgG陽性細胞數的比值(IgG4／IgG)>40％，以及每個高倍視野IgG4陽性漿細胞數>10個。,診斷,IgG4-RD診斷

14、標準:①受累器官出現(xiàn)團塊,或彌漫性、局限性腫脹;②血清IgG4>135 mg/dl;③病理學:大量的淋巴細胞浸潤,組織纖維化、硬化;免疫組化IgG4 陽性漿細胞數與IgG 陽性漿細胞數比例>40%,同時浸潤的IgG4 陽性漿細胞數大于10個高倍鏡視野。滿足①+②+③為確診,滿足①+③為可能診斷;滿足①+②為可疑診斷。,診斷,臨床表現(xiàn)；影像學(尤其MRI增強掃描) 提示硬腦膜病變；腦脊液檢查排除感染或腫瘤等繼發(fā)

15、因素；腦膜活檢符合上述IgG4-RD 3項特征性病理表現(xiàn)中的1項或2項；同時IgG4／IgG比值>40％，以及每個高倍視野下IgG4陽性漿細胞數>10個。單純IgG4陽性細胞浸潤對IgG4-RHP的診斷不具有特異性。,Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Mod Pa

16、thol,2012,25(9):1181-1192．,治療,目前對其治療的研究僅局限于少數個案報道，多數予靜脈沖擊或口服糖皮質激素治療能夠緩解癥狀，但在激素減量過程中容易出現(xiàn)復發(fā)。而且每個患者對各種藥物的反應均不一致。有報道稱IgG4-RHP患者單獨使用甲氨蝶呤每周12.5 mg，治療1年癥狀無復發(fā)，隨后2年減量至每周10 mg仍無復發(fā)。,Regev K,Nussbaum T,Cagnano E,et a1.Central nervo

17、us system manifestation of lgG4-related disease J．JAMA Neurol,201 4,7l(6):767-770．,IgG4-RD管理和治療的國際指南共識,,Khosroshahi A,Wallace ZS,Crowe JL,et al.International consensus guidance statement on the management and treatment o

18、f IgG4-related disease[J].Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.,在低倍的蘇木素-伊紅染色（10x）（左）和高（中）（40x）顯示豐富的巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞。免疫組化染色IgG4（右）演示多個漿細胞。,在低倍蘇木素-伊紅染色（10×）（左）和高（40×）（中）功率。表現(xiàn)為混合性炎癥浸潤和纖維化。IgG4免疫組織化學染色（右）演示多個陽性漿細