中藥生產(chǎn)工藝變更分類及申報要求

1、中藥生產(chǎn)工藝變更分類及申報要求,2017年10月19日,1.Ⅰ類變更分類,藥材前處理工藝變更分類：（1）不含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎的方法、設(shè)備等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。（2）變更提取用飲片的大小、形狀等，但對提取得率及藥用物質(zhì)無明顯影響。（3）多種藥材單獨粉碎變更為混合后粉碎，如單獨粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大。,1.Ⅰ類變更分類,提取純化工藝變更分類：包括但不限于以下變更

2、內(nèi)容：（1）藥液靜置、過濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過濾），且藥液中的固形物及指標成份含量不變。（2）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的提取液，在濃縮方法、參數(shù)及受熱程度不變的前提下，由“多次提取的提取液合并濃縮”變更為“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”，或由“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”變更為“多次提取的提取液合并濃縮”。（3）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的受熱時間或降低受熱溫度。（4）不含揮發(fā)性成份

3、、熱敏性成份的幾種浸膏（包括藥粉與浸膏），由“幾種浸膏共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”變更為“分別干燥”，或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”。（5）因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放的溫度、時間的變更，或濃縮、干燥所需時間等參數(shù)發(fā)生變更。（6）在其他工藝參數(shù)不變的情況下，變更醇沉或水沉的時間，但醇沉或水沉上清液的相對密度、固形物及指標成份含量等不變。,1.Ⅰ類變更分類,成型工藝

4、變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時間或降低受熱溫度，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥。（2）口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序發(fā)生變更。（3）變更混合工藝步驟中混合設(shè)備類型及參數(shù)，混合均勻度符合要求。（4）縮短制粒工藝的受熱時間或降低受熱溫度，如濕法制粒、一步制粒、干法制粒之間的變更。（5）變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。（6）增加藥液普通過濾

5、工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過濾次數(shù)等，且相關(guān)檢測及固形物、指標成份含量等不變。（7）揮發(fā)油的處理由噴入變更為β-環(huán)糊精包合后加入。（8）丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機器制丸。（9）丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝。（10）膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充。（11）不含揮發(fā)性、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕

6、熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序。（12）滴丸滴制過程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。（13）包裝工序中增加填充惰性氣體步驟。,1.Ⅰ類變更申報資料要求,1．品種概述（1）申報品種獲準上市的信息，包括規(guī)格、批準文號、批準時間、執(zhí)行標準、有效期，以及歷次補充申請及最近一次再注冊的情況等內(nèi)容。（2）簡述變更事項若非首次申報且未被批準，應(yīng)簡述未獲批準的原因。如在工藝變更的同時有關(guān)聯(lián)變更，

7、應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。2．變更內(nèi)容及變更理由以文字描述的方式說明變更前、后生產(chǎn)工藝過程。以文字描述或列表的方式提供各步驟的主要變化（包括批量、設(shè)備、生產(chǎn)方式方法、工藝參數(shù)、輔料種類及用量等的變化）及原因。應(yīng)同時說明關(guān)聯(lián)變更的具體事項和理由，提供制劑處方、藥品規(guī)格等信息，明確說明制劑處方、藥品規(guī)格是否發(fā)生變更。,1.Ⅰ類變更申報資料要求,3．生產(chǎn)工藝變更研究（1）變更的合理性評價和風險分析基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進行風

8、險分析。分析變更對藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風險。（2）變更研究①生產(chǎn)工藝完整描述變更后的生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)。②工藝研究結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過程。列出相應(yīng)的工藝步驟及主要工藝參數(shù)控制范圍，并提供詳細的工藝路線、工藝方法、工藝參數(shù)界定，或輔料種類和用量篩選的研究資料。如果涉及中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的控制標準。涉及輔料變更的，應(yīng)列出輔料的來源、級別、質(zhì)量標準，重點列出變更后新增輔料

9、的詳細信息；對于特殊的輔料，應(yīng)說明安全應(yīng)用限度及其依據(jù)。,1.Ⅰ類變更申報資料要求,③生產(chǎn)工藝驗證和中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝驗證情況。如果僅涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。提供3批能夠代表生產(chǎn)實際情況的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。（3）藥品標準和質(zhì)量研究①藥品標準提供藥品藥品標準草案及

10、起草說明，說明各質(zhì)控項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標準項目的考慮及確定依據(jù)，說明此次有無因生產(chǎn)工藝變更所導致的關(guān)聯(lián)變更項目。對原執(zhí)行標準/擬定標準是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進行評價，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進行系統(tǒng)的方法學研究和標準修訂。,1.Ⅰ類變更申報資料要求,②質(zhì)量研究提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，應(yīng)包括藥品標準變更項目的方法學研究和驗證研究資料、未列入藥品標準項目的方法學研究和驗證研究資料等。應(yīng)

11、對進行的驗證工作能否支持檢測方法的可行性進行自我評價。③質(zhì)量對比研究一般情況下，應(yīng)提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品與原生產(chǎn)工藝樣品藥品標準中質(zhì)量控制指標的比較研究資料。必要時，還應(yīng)根據(jù)變更具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，視情況增加適當?shù)臋z測項目（如指紋圖譜、溶出度、生物活性檢測等），以全面反映工藝變更前后樣品質(zhì)量的一致性。（4）批檢驗報告提供三個連續(xù)批次的檢驗報告，應(yīng)提供樣品的批號、生產(chǎn)時間、

12、地點、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對關(guān)鍵指標進行列表對比。,1.Ⅰ類變更申報資料要求,（5）穩(wěn)定性研究一般應(yīng)對3批變更后樣品進行3—6個月加速及長期留樣考察，以文字或列表的方式提供與變更前樣品的穩(wěn)定性比較研究情況。對關(guān)鍵項目，如含量等，應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢。提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等，說

13、明變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據(jù)。,2.Ⅱ類變更分類,藥材前處理工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎工藝，且受熱程度發(fā)生變化。（2）藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級變更為藥典中收載的另一種粉末級別。注：II類變更較少，不再介紹申報資料要求。,2.Ⅱ類變更申報資料要求,此類變更，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，還應(yīng)進行以下工作：1．根據(jù)需要提供藥理毒理試驗資料。

14、2．臨床試驗或生物等效性研究比較資料。,3.Ⅲ類變更分類,藥材前處理工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）變更飲片炮炙方法，如處方中法半夏變更為姜半夏。（2）原藥材或原粉增加60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌。（3）藥材粉碎的粒度由細粉變更為超微粉。,3.Ⅲ類變更分類,提取純化工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）工藝路線改變，比如：①飲片合并提取與分開提取的改變。②提取溶媒種類的改變。③揮發(fā)油提取變更

15、為不提取揮發(fā)油。④增加水沉（或醇沉）工序等。⑤刪除提取或純化工序中的步驟。（2）工藝方法改變，比如：①提取方式的變更，如傳統(tǒng)提取工藝變更為超聲波提取或動態(tài)連續(xù)提取、煎煮提取變更為溫浸提取、熱回流提取變更為逆流提取、滲漉工藝變更為連續(xù)熱回流提取或靜態(tài)提取、揮發(fā)油提取工藝變更為超臨界萃取工藝或芳香水提取工藝等。,3.Ⅲ類變更分類,②純化方法的變更，如由醇沉變更為沉淀劑、澄清劑或膜分離純化，萃取工藝變更為大孔吸附樹脂、離子交換或硅膠等

16、純化工藝。（3）工藝參數(shù)改變，比如：①變更提取的溶媒濃度、次數(shù)、溫度或時間。②變更醇沉/水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉/水沉前藥液相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。③變更純化工藝用澄清劑種類，如殼聚糖改為ZTC1+1澄清劑。④變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類和型號、填料用量與上樣量的比例、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液pH值、洗脫終點等。⑤變更超臨界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如萃取壓力、萃取溫度、萃取

17、時間、流速、分離釜壓力、分離釜溫度等。提取溶劑用量的變更，一般按照Ⅲ類變更進行研究，若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進行研究。,3.Ⅲ類變更分類,成型工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）常壓/減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。（2）對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變。,3.Ⅲ類變更變更申報資料要求,此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進