醫(yī)用軟組織粘合劑

1、醫(yī)用軟組織粘合劑,顧勤勤,,BACKGROUND,01part,什么是醫(yī)用粘合劑呢？,醫(yī)用粘合劑是指能夠在體內(nèi)聚合，使組織間或組織與非組織間快速粘合，并能夠起到一定的止血和密封作用的醫(yī)用材料。醫(yī)用粘合劑的使用歷史悠久,公元前3000年左右,古埃及人最早使用了一種帶醫(yī)用粘合劑特性的混合物,后來古希臘人用橄攬油、氧化鉛和水制得醫(yī)用膏藥狀混合物。但是,直到近幾十年醫(yī)用粘合劑才得到迅速發(fā)展,為外科手術(shù)提供了止血和組織粘合的有力武器。,BA

2、CKGROUND,BACKGROUND,01,02,03,05,04,使用安全、無菌、無毒、具有良好的生物相容性，不妨礙人體組織的自身愈合,在生理?xiàng)l件下能夠快速地粘合組織，具有良好的粘合強(qiáng)度和持久性,具有一定的止血和促進(jìn)組織再生功能，并且能夠抑制細(xì)菌感染；,使用方便，容易儲(chǔ)存，價(jià)格低廉，原料易得。,在合理時(shí)間內(nèi)可降解和被機(jī)體吸收，降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體無毒副作用,理想的醫(yī)用粘合劑,夏毅然,徐永祥,劉文冰,等.醫(yī)用粘合劑的研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].化

3、工新型材料, 2003, 31(4): 9-12.,BACKGROUND,醫(yī)用粘合劑,皮膚用壓敏膠,軟組織用粘合劑,骨科粘合劑,牙科粘合劑,天然粘合劑,合成粘合劑,半合成粘合劑,,醫(yī)用軟組織粘合劑,02part,醫(yī)用軟組織粘合劑,適用于粘接皮膚、臟器、神經(jīng)、肌肉、血管、黏膜的膠粘劑，稱為軟組織粘合劑。軟組織用粘合劑,合成粘合劑,天然粘合劑,半合成粘合劑,天然粘合劑,,,,,纖維蛋白粘合劑,纖維蛋白粘合劑的主要成分是纖維蛋白原和凝

4、血酶。商品化的纖維蛋白粘合劑通常由兩部分組成: 一部分含有纖維蛋白原、VIII 因子、纖連蛋白和抑肽酶; 另一部分含有凝血酶及 CaCl2。某些纖維蛋白粘合劑為增強(qiáng)凝結(jié)強(qiáng)度及穩(wěn)定性，往往會(huì)加入 XIII 因子。使用時(shí)將兩部分在需要粘合的部位混合，兩種組分就會(huì)模擬人體自然凝血過程，起到術(shù)前與術(shù)后止血及組織粘合的作用。,,天然粘合劑,天然粘合劑,?1909 年，Bergel 首次報(bào)道纖維蛋白粉末具有止血功能，并使用纖維蛋白原干粉作為小血

5、管出血的止血?jiǎng)?1972 年，才由 Matras 采用冷沉淀技術(shù)提取獲得了高濃度的人纖維蛋白原，加上高濃度的牛凝血酶與 VIII 因子，制得高強(qiáng)度的粘合劑，這標(biāo)志著第一個(gè)纖維蛋白粘合劑的問世。?20 世紀(jì) 90 年代，纖維蛋白粘合劑得到了新的發(fā)展，主要表現(xiàn)為成分中均為人源蛋白組分，即人纖維蛋白原與人凝血酶。但是，由于考慮到其存在病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)，美國食品與藥品監(jiān)督管理局( SFDA) 直到 1998 年才批準(zhǔn)纖維蛋白粘合劑在美國的商

6、品化生產(chǎn)。,發(fā)展歷程,纖維蛋白粘合劑,王艷紅，顧漢卿． 醫(yī)用粘合劑的發(fā)展及臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］． 透析與人工器官，2008，19( 3) : 23.,天然粘合劑,我國，20 世紀(jì) 80 年代初上海生物制品研究所就已經(jīng)開始致力于纖維蛋白粘合劑的研究，并研制出了醫(yī)用纖維蛋白膠。,發(fā)展歷程,纖維蛋白粘合劑,王艷紅，顧漢卿． 醫(yī)用粘合劑的發(fā)展及臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］． 透析與人工器官，2008，19( 3) : 23. 薛燕． 組織粘合劑在傷口中的

7、應(yīng)用［J］． 中國醫(yī)療器械信息，2012，18( 2) : 7.,天然粘合劑,大量臨床資料表明，外科手術(shù)中由于傳統(tǒng)縫合技術(shù)往往會(huì)產(chǎn)生針孔處滲血的現(xiàn)象，而術(shù)中對(duì)患者采取的抗凝措施又會(huì)削弱患者自身的凝血機(jī)制，因此，止血一直都是臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。纖維蛋白粘合劑的出現(xiàn)有效地解決了這一難題。它既可聯(lián)合縫合術(shù)，又可單獨(dú)應(yīng)用于縫合術(shù)難以控制或加劇出血的傷口部位。迄今為止，纖維蛋白粘合劑已經(jīng)在心血管術(shù)、婦科術(shù)、泌尿術(shù)、矯形術(shù)等眾多領(lǐng)域發(fā)揮著不可

8、忽視的作用。,臨床應(yīng)用,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,優(yōu)點(diǎn)：如良好的生物相容性及生物可降解性，操作的簡(jiǎn)便性等。同時(shí)，它的組織親合性很好，尤其適用于深度創(chuàng)傷。缺點(diǎn)：來源比較局限，它也存在著某些潛在的風(fēng)險(xiǎn)，如人源或動(dòng)物來源的血液制品存在病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，粘合強(qiáng)度低，制備時(shí)間長(zhǎng)，價(jià)格昂貴等。 另外，纖維蛋白原和凝血酶使用前要分別冷凍儲(chǔ)藏，使用時(shí)首先解凍至常溫，然后用雙管注射器混合后使用，需要很長(zhǎng)的準(zhǔn)備時(shí)間。其粘結(jié)

9、強(qiáng)度低，尤其在濕潤(rùn)條件下更低，目前只能與傳統(tǒng)的縫合法并用提高粘結(jié)強(qiáng)度。,特點(diǎn),纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,為了解決 FS 來源局限的問題，用重組技術(shù)來生產(chǎn) FS，Carlson 等將轉(zhuǎn)基因牛奶中提取的纖維蛋白原、酵母菌發(fā)酵產(chǎn)生的人Ⅷ因子以及動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的人凝血酶制得的重組人纖維蛋白膠（rhFS）用于豬肝切除術(shù)，人血漿提取制得的 FS作為對(duì)照。,目前研究方向,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,結(jié)果表明 rhFS 具有相同或更優(yōu)的止血性能和粘

10、結(jié)強(qiáng)度。但由于該方法成本高，技術(shù)復(fù)雜，還很少有企業(yè)去研制。,目前研究方向,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,2005年，南京工業(yè)大學(xué)王欣研究了水溶性碳化二亞胺（WSC）作為交聯(lián)劑,γ-PGA 和明膠交聯(lián)制備生物膠的情況。（微生物合成的γ-聚谷氨酸（Gamma-Polyglutamic acid, γ-PGA）具有的優(yōu)良的生物相容性和生物降解性,使得它可作為一種理想的生物醫(yī)用材料）廈門大學(xué)，蔣臻 從新鮮翡翠貽貝足部提取總RNA并經(jīng)PCR擴(kuò)增后

11、并通過親和層析,純化得到重組蛋白R(shí)-240和C-237的基因片段，發(fā)現(xiàn)C-237可以作為生物粘合劑用于改善生物惰性材料PTFE表面的生物活性,使之更好的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。,國內(nèi)的近期研究成果,纖維蛋白粘合劑,半合成粘合劑,,,,,明膠-間苯二酚-甲醛( GＲF) 粘合劑,GRF 粘合劑主要由兩種溶液組成: 明膠-間苯二酚溶液及甲醛-戊二醛溶液。甲醛、戊二醛不僅與明膠及間苯二酚反應(yīng)，也可與組織中的氨基基團(tuán)反應(yīng)，從而在凝膠與組織之間產(chǎn)生粘

12、合。,半合成粘合劑,發(fā)展歷程,Bmunwald和Tatooles于1964年首次研制的，當(dāng)時(shí)主要作為止血?jiǎng)?yīng)用于胃腸術(shù)、泌尿術(shù)中。隨后Bachet等人又將其應(yīng)用于主動(dòng)脈修復(fù)術(shù)中并獲得成功。,半合成粘合劑,明膠-間苯二酚-甲醛( GＲF) 粘合劑,Imoto.K．Recent status of gelmin—resorcin—formalin glue for acute type A aorticissection[J]．Gen T

13、horac Cardiovasc Surg，2011，59(5)：3 1 3．,缺點(diǎn),GRF 粘合劑有極強(qiáng)的粘合強(qiáng)度，但體內(nèi)降解性差，組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)使用 GRF 粘合劑后會(huì)出現(xiàn)成纖維細(xì)胞過度增殖的現(xiàn)象。GRF粘合自應(yīng)用以來一直由于甲醛的誘變性及潛在致癌性而受到普遍爭(zhēng)議。因此己逐漸被其他產(chǎn)品所取代。,半合成粘合劑,明膠-間苯二酚-甲醛( GＲF) 粘合劑,BioGlue,一種雙組分粘合劑，由提純的牛血清白蛋白( BSA) 與戊二

14、醛( GA) 組成。BSA是由無瘋牛病國家的牛的血清白蛋白經(jīng)過病毒滅活處理而得。使用時(shí)，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 45% 的 BSA 溶液與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% 的 GA 溶液按 4∶ 1的體積比由特定的雙筒注射器涂抹于待修復(fù)處。,半合成粘合劑,半合成粘合劑,BioGlue 作為輔助性止血材料促進(jìn)凝血的機(jī)制是一個(gè)獨(dú)立于人體自然凝血機(jī)制的化學(xué)性密封過程: BSA含有583 個(gè)氨基酸殘基并富含賴氨酸，而賴氨酸是一個(gè)帶有側(cè)鏈伯胺基的氨基酸，GA 的釋放使得賴

15、氨酸的伯胺基與 GA的醛基之間發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成一種亞胺形式的聚合物，當(dāng) BSA 及 GA 同時(shí)與待修復(fù)處的組織接觸時(shí)，殘余的醛基也可與待修復(fù)處組織的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生反應(yīng)，從而使得 BSA、GA、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白三者之間發(fā)生聚合反應(yīng)形成聚合物，從而產(chǎn)生化學(xué)性密封，達(dá)到止血目的。,原理,BioGlue,半合成粘合劑,1) 簡(jiǎn)單性: BioGlue 是一種即用產(chǎn)品，常溫存放即可，無需冷凍與解凍;2) 快速聚合性: BSA 與 GA 接

16、觸后 20 ～ 30 s 內(nèi)即可發(fā)生聚合反應(yīng)并在 2 min 內(nèi)達(dá)到最大粘合強(qiáng)度;3) 有效性: 許多實(shí)驗(yàn)表明使用 BioGlue 后手術(shù)成功率明顯增加;4) 良好的生物可降解性: BioGlue 是一種以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的水凝膠，在體內(nèi)最終被降解吸收，并被正常的組織所代替。,優(yōu)點(diǎn),BioGlue,半合成粘合劑,問題,BioGlue,但是，隨著臨床應(yīng)用的推廣與對(duì)患者的術(shù)后長(zhǎng)期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BioGlue 在應(yīng)用中也存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)。如 Bio

17、Glue 的使用可導(dǎo)致患者血管外膜纖維化，BioGlue 與組織蛋白的反應(yīng)可產(chǎn)生血管狹窄等。事實(shí)上，戊二醛是一種毒性交聯(lián)劑與固定劑，因此使用 BioGlue 時(shí)須謹(jǐn)慎。,半合成粘合劑,國內(nèi)近年研究進(jìn)展,BioGlue,山東大學(xué)，羅潔以國外已上市產(chǎn)品BioGlue為參照,固定各種蛋白質(zhì)與戊二醛的體積比4：1,通過測(cè)定膠凝時(shí)間,分別篩選出合適的蛋白質(zhì)濃度與戊二醛濃度,以此確定每一種新型軟組織粘合劑的組成。發(fā)現(xiàn)樣品為45%的HSA溶液與10%

18、的戊二醛溶液；樣品為26%的明膠溶液與4%的戊二醛溶液；樣品為比例為7：1的混合蛋白質(zhì)溶液(45%的HSA與26%的明膠組成,下同)與8%的戊二醛溶液是有望替代BioGlue的新型醫(yī)用軟組織粘合劑,合成粘合劑,,,,,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑是一類液態(tài)的單組分無溶劑型粘合劑。其中 R 為 1-16 個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基等。,合成粘合劑,合成粘合劑,該類粘合劑中，由于 α-位碳原子連

19、有的基團(tuán)-CN 及-COOＲ 電負(fù)性極強(qiáng)，可產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使得 β-位碳原子具有很強(qiáng)的吸電性。因此，當(dāng)此類粘合劑處于含有弱親核性物質(zhì)如水、氨基的環(huán)境中時(shí)，會(huì)迅速發(fā)生陰離子聚合反應(yīng)，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，產(chǎn)生瞬間聚合反應(yīng)，液態(tài)粘合劑瞬間變?yōu)楣虘B(tài)粘合介質(zhì)，從而使待粘合部位產(chǎn)生粘合。,原理,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑（α-CA）,王艷紅，顧漢卿．醫(yī)用粘合劑的發(fā)展及臨床應(yīng)用進(jìn)展【J】．透析與人工器官，2008，19(3)：23．,合成粘合劑

20、,氰基丙烯酸鹽于 1949 年被首次描述，隨后它可作為粘合劑的潛在特性迅速被發(fā)現(xiàn)。1958 年，美國 Eastman Kodark 公司成功研制出了第一個(gè) α-氰基丙烯酸酯粘合劑 Eastman 910 并將其推向市場(chǎng)。隨后，α-氰基丙烯酸酯類粘合劑由于快速粘合性而得到醫(yī)學(xué)界的青睞。我國于 1962 年開始致力于研究與生產(chǎn)氰基丙烯酸酯類粘合劑并于 20 世紀(jì) 70 年代由西安化工研究所研制出508 等產(chǎn)品。第三軍醫(yī)大學(xué)合成了 α-氰

21、基丙烯酸-1，2-異丙叉甘油酯，臨床觀察證明了其良好的止血效果。,發(fā)展歷程,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用過的此類粘合劑主要包括： 甲基氰基丙烯酸酯 乙基氰基丙烯酸酯 異丁基氰基丙烯酸酯 異己基氰基丙烯酸酯 辛基氰基丙烯酸酯等,應(yīng)用,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,曾國蓉，馮地旺，鄧德賢，

22、等． 新型醫(yī)用粘合劑: α-氰基丙烯酸1，2 異丙叉甘油酯的合成［J］． 中國膠粘劑，1993，2( 1) : 20.,合成粘合劑,α- 氰基丙烯酸丁酯和 α- 氰基丙烯酸辛酯，它們具有代替縫線、粘接固定、迅速止血、栓塞堵漏等重要作用，解決了許多傳統(tǒng)手術(shù)方法所不能及的問題。1 替代手術(shù)縫線組織粘合劑的出現(xiàn)為組織修復(fù)提供了一種新的方法，有傳統(tǒng)手術(shù)縫線無法比擬的優(yōu)點(diǎn)。另外，α- 氰基丙烯酸酯類粘合劑補(bǔ)充和拓展了清創(chuàng)術(shù)的概念，在清創(chuàng)手術(shù)中

23、用 α- 氰基丙烯酸酯類粘合劑代替縫合，可以有效利用該粘合劑的抗菌作用，避免術(shù)后縫線排斥反應(yīng)，因而在皮膚挫（撕）裂傷處理方面具有感染率低、不需拆線、術(shù)后瘢痕小等優(yōu)點(diǎn)。,臨床應(yīng)用,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,2 快速止血由于 α- 氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，臨床上可以將其用于快速止血。以 α- 氰基丙烯酸辛酯為主要成分的鼻止血粘合劑，可作為鼻出血的首選止血藥，與傳統(tǒng)燒灼止血法相比，具有快速、高效、安全、方便等優(yōu)點(diǎn)。,臨床

24、應(yīng)用,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,3 粘接固定α- 氰基丙烯酸正辛酯粘合劑具有較大的生物力學(xué)強(qiáng)度，可以在手術(shù)中起到粘接固定的作用。另外，由于 α- 氰基丙烯酸酯類膠粘劑本身有抑菌功能，且固化速度快，因此在粘接固定時(shí)還有抑制感染，及時(shí)封閉感染入口，加速傷口愈合的優(yōu)點(diǎn)。4 栓塞堵漏α- 氰基丙烯酸酯類粘合劑具有與血液和組織液迅速凝固的特點(diǎn)，因此常用來做各種漏口的栓塞劑，α- 氰基丙烯酸正丁酯在這一功能上應(yīng)用最多。,臨床應(yīng)用,

25、α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,a)使用方便。該類化合物為單組分液態(tài)無溶劑類粘合劑，使用時(shí)，無需外加條件(如加熱、加催化劑等)即可在室溫下幾分鐘，甚至幾秒鐘內(nèi)固化，被粘接表面不需要特殊的處理。b)使用量少。該類化合物的黏度低，易鋪展，單位面積的使用量少，粘接強(qiáng)度高，適用范圍廣。c)固化后無色透明，收縮率為11％一14％，外觀美觀。d)具備與天然組織相適應(yīng)的物理性能，化學(xué)性能穩(wěn)定。e)具有良好的生物相容性。,優(yōu)點(diǎn),α-氰基丙

26、烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,a一氰基丙烯酸酯類粘合劑雖然應(yīng)用廣泛，與傳統(tǒng)的縫合方式相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但仍然存在著一些問題：1)使用時(shí)所產(chǎn)生的聚合熱易使粘接面組織受到損傷；2)粘接部位彈性差；3)儲(chǔ)存期短，易發(fā)生凝固。,存在的問題,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,龍延濱，段降龍，張瑞鵬． 氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠在腹壁疝無張 力 修 補(bǔ) 術(shù) 中 的 應(yīng) 用［J］． 陜 西 醫(yī) 學(xué) 雜 志，2013，42( 2) : 184.,合成粘合劑,

27、1)使固化后粘合部位具有一定的柔韌性；2)緩解軟組織吻合部位的應(yīng)力集中；3)提高貯存穩(wěn)定性；4)使其具有生物可降解性。,目前研究的重點(diǎn),α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,薛燕． 組織粘合劑在傷口中的應(yīng)用［J］． 中國醫(yī)療器械信息，2012，18( 2) : 7.,合成粘合劑,天津醫(yī)科大學(xué)，2009年，王艷紅通過改性α-氰基丙烯酸辛酯醫(yī)用膠（簡(jiǎn)稱OCA醫(yī)用膠）即選用三種改性材料——鄰苯二甲酸酯，聚己內(nèi)酯和聚甲基丙烯酸辛酯，兩種改性方法——常