XL-4-26固體分散體及其片劑的研究.pdf

1、本文以XL-4-26為模型藥物，進(jìn)行固體分散體(Systemof Solid Dispersions，SD)及片劑的研究。XL-4-26是一種治療艾滋病的藥物，該藥脂溶性強(qiáng)，在水中不溶，口服吸收差，體內(nèi)生物利用度低。本研究將其制成SD，然后制成片劑旨在提高片劑的體外溶出速率和體內(nèi)生物利用度。 建立紫外分光光度法用于SD和片劑的含量測(cè)定，經(jīng)方法學(xué)考察，其回收率，精密度均符合要求。 建立高效液相色譜法測(cè)定XL-4-26在不同

2、介質(zhì)中的溶解度，并進(jìn)行片劑中有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。 以聚乙二醇6000(PEG-6000)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)為載體，分別采用熔融法和溶劑-蒸發(fā)法制備SD，并對(duì)其體外溶出度進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種載體均可使藥物的溶出速率大大提高，但PEG-6000所用載體比例遠(yuǎn)大于PVP-k30，因而最終選用PVP-k30為載體，以溶劑-蒸發(fā)法制備SD。對(duì)制備的SD以差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)藥物結(jié)晶峰消失，說(shuō)明藥物以無(wú)定型形

3、式存在于分散體中。 以大鼠為模型動(dòng)物，建立了XL-4-26的體內(nèi)分析方法，用以檢測(cè)了XL-4-26原料藥及SD的體內(nèi)行為。單劑量給藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：XL-4-26原料藥及SD(1:1)的血藥曲線下面積(AUC)分別為32375.3±1009.7和142804.188±16239.7(μg/L*min)、最大血藥濃度(Cmax)分別為134.95± 57.35和678.56±100.15(μg/L)，相對(duì)生物利用度為441

4、.09％。最終選用XL-4-26/PVP-k30(1:1)作為最佳處方，進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，制成SD(1:1)后顯著提高了藥物的生物利用度。在固體分散體研究的基礎(chǔ)上，以片劑的溶出度為判定標(biāo)準(zhǔn)，考察了處方因素、工藝因素及溶出條件對(duì)藥物溶出的影響。以上述單因素考察為依據(jù)，選擇崩解劑PVPP和表面活性劑SDS用量以及硬度三個(gè)因素，每個(gè)因素三個(gè)水平，應(yīng)用L9(34)正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，并篩選出最優(yōu)處方。優(yōu)化處方45min的溶出度大于70％，