鹽酸羅哌卡因氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片的研究.pdf_第1頁(yè)
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1、口腔潰瘍是臨床上十分常見的口腔黏膜疾病,而且極易反復(fù)發(fā)作,口腔潰瘍發(fā)作時(shí)整個(gè)潰瘍面會(huì)有明顯的燒灼感并伴有疼痛。氨來呫諾(Amlexanox)是FDA批準(zhǔn)的唯一用于治療口腔潰瘍的藥物,具有促進(jìn)潰瘍愈合和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。但是該藥的止痛效果還不令人滿意。鹽酸羅哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride)親水性較強(qiáng),脂溶性低,再加上其內(nèi)在的血管收縮作用使其容易在局部滯留,是一種較理想的局部麻醉藥。傳統(tǒng)的口腔粘附片為了延長(zhǎng)藥物在口

2、腔的滯留時(shí)間,需要加入生物粘附性材料,這在一定程度上阻礙了藥物的快速起效。
  基于上述原因,本課題將氨來呫諾與鹽酸羅哌卡因組合,并通過新穎的速釋/緩釋雙層片劑型設(shè)計(jì)充分發(fā)揮藥物的各自特點(diǎn),更好發(fā)揮快速止痛、促進(jìn)愈合的治療目的。本課題研制的口腔粘附速釋緩釋雙層片,局麻藥鹽酸羅哌卡因位于速釋層,可發(fā)揮快速起效的作用;氨來呫諾位于緩釋粘附層,速釋層崩解藥物釋放的同時(shí),氨來呫諾緩釋層能較持久地粘附于潰瘍面,發(fā)揮保護(hù)病灶和緩慢釋放藥物的作

3、用。
  本課題研究?jī)?nèi)容主要包括:鹽酸羅哌卡因速釋層的處方優(yōu)化、粘附材料的粘附特性研究、氨來呫諾粘附層的處方優(yōu)化,鹽酸羅哌卡因氨來呫諾速釋緩釋雙層口腔粘附片的制備和質(zhì)量評(píng)價(jià),速釋緩釋雙層口腔粘附片的初步穩(wěn)定性研究,速釋緩釋雙層口腔粘附片的口腔釋藥研究。
  本課題首先在鹽酸羅哌卡因速釋層的處方優(yōu)化中,以口感、崩解時(shí)限和溶出度為指標(biāo),對(duì)填充劑、崩解劑的種類和用量,進(jìn)行了篩選。優(yōu)化后的處方為鹽酸羅哌卡因2mg、L-HPC1.65

4、mg(5%)、MCC14.67mg、甘露醇14.67mg、阿斯巴甜0.5mg、硬脂酸鎂0.5mg,崩解時(shí)限約為19.4s,體外釋放度試驗(yàn)表明當(dāng)溶出時(shí)間約為5min時(shí)鹽酸羅哌卡因速釋片的溶出度達(dá)95%以上。
  對(duì)生物粘附材料CP974p和HPMC K4M的粘附性進(jìn)行單因素考察,以口腔粘附片的粘附力、溶脹率和粘附時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行影響因素的考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP974p與HPMC K4M之間的比例與片劑的粘附力、溶脹率和粘附時(shí)間存在一定的關(guān)

5、系,當(dāng)CP974p與HPMC K4M之間的配比在1:2~2:1之間時(shí),空白口腔粘附片的粘附力較大、溶脹率適宜、粘附時(shí)間也較長(zhǎng)。
  采用粉末直接壓片法制備氨來呫諾緩釋粘附層片,以口腔粘附片的粘附力、溶脹率和粘附時(shí)間為指標(biāo),單因素考察生物黏附制劑CP974p與HPMC K4M的比例,在此基礎(chǔ)上采取直接粉末壓片制備氨來呫諾單層口腔粘附片,確立最優(yōu)的處方,并建立了含量測(cè)定方法。
  本文采用粉末直接壓片和二次壓片法制備鹽酸羅哌卡因

6、氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片,通過對(duì)片劑的粘附力、崩解時(shí)限、釋放度的測(cè)定,確定了鹽酸羅哌卡因氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片的最終處方。結(jié)果顯示最優(yōu)處方的片劑粘附力較大,崩解時(shí)限較快,釋放度較好,而且具有良好的口感、工藝穩(wěn)定可控。本文還建立了雙層口腔粘附片的質(zhì)量控制方法。
  通過對(duì)口腔粘附片的影響因素實(shí)驗(yàn)和加速試驗(yàn)進(jìn)行初步的穩(wěn)定性考察,結(jié)果顯示質(zhì)量穩(wěn)定,為其后期的包裝儲(chǔ)存提供參考。通過對(duì)健康志愿者研究雙層口腔粘附片在人體口腔內(nèi)的釋藥

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