遺傳性長QT間期綜合征基因突變數(shù)據(jù)庫的建立和對10個(gè)心律失常中國人家系致病基因的篩查.pdf

1、長QT間期綜合征(LQTS)是指具有心電圖上QT間期延長，T波異常，易產(chǎn)生室性心律失常，尤其是端扭轉(zhuǎn)性室速(TAP)，暈厥和猝死的一組綜合征．按病因可分為獲得性和遺傳性兩種類型，獲得性LQTS通常是由于心肌局部缺血，心動(dòng)過緩，電解質(zhì)異常和應(yīng)用某些藥物等因素引起的．而遺傳性LQTS又可分為以下四種臨床類型：Romano-Ward綜合征(RWS)，Jervell-Lange Nielsen綜合征(JLNS)，Anderson綜合征(AS)和

2、Timothy綜合征(TS)．
　　 學(xué)者們從分子遺傳學(xué)的角度揭示了QT間期的延長的發(fā)生機(jī)制：在心臟肌細(xì)胞動(dòng)作電位3期，流向細(xì)胞外的鉀離子流降低；或者流向細(xì)胞內(nèi)的鈉、鈣離子流增高?？偣灿?2個(gè)基因能導(dǎo)致LQTS，它們分別是：KCNQ1、KCNH2、SCN5A．KCNE1．KCNE2,KCNJ2、AKAP9、ANK2，CACNAlC、SCNA4B，SNTA1和CAV3．隨著人們對遺傳疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，近年來基因診斷技術(shù)開始在

3、國外應(yīng)用起來，并逐漸成熟和完善起來．根據(jù)NCBI網(wǎng)站（http://www．ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db-GeneTests）的統(tǒng)計(jì)，截止到2010/3/9為止，總計(jì)1658種遺傳病的基因診斷已經(jīng)在臨床中應(yīng)用，還有259種遺傳病尚在實(shí)驗(yàn)研究階段。基因診斷技術(shù)的應(yīng)用和推廣，發(fā)現(xiàn)了許多基因突變位點(diǎn)，產(chǎn)生了海量的數(shù)據(jù)信息，由于這些突變位點(diǎn)的書寫格式是多種多樣的，不便于數(shù)據(jù)交流和共享；因此，國際基因變

4、異組學(xué)計(jì)劃(HVP)于2008年制定了基于基因位點(diǎn)變異格式的數(shù)據(jù)庫(LOVD)。而與LQTS相關(guān)的12種致病基因的LOVD數(shù)據(jù)庫尚未建立，所以我們實(shí)驗(yàn)室建立了這種網(wǎng)上在線數(shù)據(jù)庫。截止目前為止，我們總共登錄了2976條記錄，合計(jì)有1740種基因變異，其中950種基因突變有致病性，266種基因突變具有可疑致病性，293種基因變異為多態(tài)性（非致病性）位點(diǎn)和131種未歸類的基因變異位點(diǎn)．我們的網(wǎng)站是：http://www.china-hvp.o

5、rg/introduction/introduction.htm．該網(wǎng)站目前是關(guān)于LQTS基因變異最新最全的在線數(shù)據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)幾乎褒括了所有已經(jīng)發(fā)表LQTS相關(guān)基因變異的英文文獻(xiàn)和中文文獻(xiàn)．
　　 在第二部分的工作中，我們收集了10個(gè)疑似遺傳性心律失常的中國人家系，其中6個(gè)家系為LQTS、2個(gè)家系為Brugada綜合征和2個(gè)家系為病態(tài)竇房結(jié)綜合征．對其中的先證者進(jìn)行了KCNQI,KCNH2、SCNSA、KCNEI和KCNE2基

6、因測序檢查。獲得測序結(jié)果后，根據(jù)已經(jīng)建立的LQTS數(shù)據(jù)庫信息的對照和分析，我們發(fā)現(xiàn)了2個(gè)家系有致病性突變：KCNH2基因c．246_252delATCGCGCAG和SCN5A基因c．3823G>A（已有文獻(xiàn)報(bào)道）；1個(gè)家系為剪切位點(diǎn)附近的新突變：SCN5A基因c．4296G>C（國內(nèi)外未有文獻(xiàn)報(bào)道）；1個(gè)家系有疑似致病性突變：KCNH2基因c．2690A>C（文獻(xiàn)對此位點(diǎn)是否具有致病性有爭議）．剩余家系中，3個(gè)家系發(fā)現(xiàn)有氨基酸變異的多態(tài)

7、位點(diǎn)：SCN5A基因c．3575G>A、SCN5A基因c．1673A>G和KCNE1基因的c．ll2A>G;1個(gè)家系攜帶有剪切位點(diǎn)附近的多態(tài)性：SCN5A基因c．I141-3C>A，其它的家系未發(fā)現(xiàn)異常．
　　 我們工作的創(chuàng)新處在于：
　　 1)第一次在世界范圍內(nèi)，建立了比較全面的，最新的基于LOVD格式的LQTS數(shù)據(jù)庫；
　　 2)在對10個(gè)疑似遺傳性心律失常的中國家系的基因檢測中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的疑似致病性的突