辣椒堿的環(huán)糊精包合物及pH敏感凝膠微球制劑研究.pdf

1、辣椒堿(capsaicin，CAP)為常見(jiàn)辛香料活性成分之一，是從辣椒中提取分離出的主要辣椒元，其藥理作用廣泛，而所具有的獨(dú)特的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛作用和特異的鎮(zhèn)痛機(jī)制，使其目前在癌癥晚期和慢性頑固性疼痛中的治療顯出巨大優(yōu)勢(shì)和潛在的開(kāi)發(fā)潛力。然而，CAP水溶性較差導(dǎo)致其生物利用度不高，且具有一定的刺激性，使其應(yīng)用因此受限。本課題通過(guò)兩種制劑學(xué)手段:環(huán)糊精包合物和pH敏感凝膠微球，以達(dá)到提高其口服生物利用度，減小藥物胃黏膜刺激性的目的，為該藥的給藥系

2、統(tǒng)提供臨床前研究基礎(chǔ)。全文主要分為以下五個(gè)部分:
　　第一章綜述
　　本章主要對(duì)CAP的理化性質(zhì)、藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特征以及新型藥物制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并闡述了環(huán)糊精包合物和羧甲基殼聚糖(Carboxymethylchitosan，CMCS)/海藻酸鈉(Sodium alginate，SA)凝膠微球的制劑學(xué)應(yīng)用概況，為本課題后續(xù)開(kāi)展的制劑學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。
　　第二章處方前研究
　　本章建立了高效液相色譜(HPL

3、C)法對(duì)CAP的羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）包合物和pH敏感型CAP-CMCS-SA凝膠微球中的CAP的含量進(jìn)行測(cè)定，并考察了CAP在37℃的不同pH（1.2、4.8、6.8和7.8）介質(zhì)中和不同溫度(25℃、37℃、45℃)純水中的溶解度，結(jié)果顯示pH1.2和45℃時(shí)所測(cè)得的溶解度最大，但也僅為（60.75±1.05）μg·mL-1和（77.58±1.8）μg·mL-1，表明其難溶于水。
　　第三章CAP/HP-β-CD

4、包合物的制備及體外評(píng)價(jià)
　　本章采用HP-β-CD對(duì)CAP進(jìn)行包合，通過(guò)磁力攪拌法制備了CAP/HP-β-CD包合物。經(jīng)星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面分析法優(yōu)化制備工藝，得到載藥量最高的制備工藝為:CAP與HP-β-CD的質(zhì)量比為4.878∶1、包合溫度為79.2℃、包合時(shí)間為3.2h，經(jīng)驗(yàn)證，此條件下載藥量為(7.44±0.66)％。
　　通過(guò)UV、IR和DSC等手段，驗(yàn)證了包合物的形成。通過(guò)等摩爾系列法確定CAP與HP-β-CD的最佳

5、包合摩爾比為1∶1，而相溶解度法顯示HP-β-CD對(duì)CAP的增溶曲線為典型的AL型，16％(w/v)的HP-β-CD于37℃時(shí)可使CAP增溶147.77倍。熱力學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，包和反應(yīng)為熵焓雙驅(qū)動(dòng)的過(guò)程，可自發(fā)進(jìn)行，包合作用機(jī)制為疏水作用力。體外溶出試驗(yàn)表明1 min內(nèi)包合物中藥物的累積釋放量為85％，表明HP-β-CD包合技術(shù)顯著改善了CAP的體外釋放行為。
　　第四章 CAP-CMCS-SA凝膠微球的制備及體外評(píng)價(jià)
　　

6、本章采用復(fù)合法，以CMCS和SA為載體，使CAP熔化自成油相，制備了載藥量高的CAP的pH敏感型凝膠微球。通過(guò)對(duì)凝膠微球溶脹性能的考察，篩出能夠在pH7.8的介質(zhì)中溶脹程度較大而pH1.2的介質(zhì)中溶脹較小的處方:SA和CaCl2的濃度均為3％，SA、CMCS與CAP的質(zhì)量比為2∶1∶1，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明最佳工藝為:CaCl2交聯(lián)固化溫度為60℃、交聯(lián)固化時(shí)間為30 min、攪拌速度為400 rpm。
　　由體外評(píng)價(jià)研究可知，凝膠微

7、球載藥量均勻度良好，為（18.06±0.26）％，粒徑范圍在700-830μm，體外釋放結(jié)果表明，所制備的微球在pH7.8的介質(zhì)中的釋放明顯優(yōu)于pH1.2、pH4.8和pH6.8的環(huán)境中的釋放，4h內(nèi)于pH7.8的介質(zhì)中累積釋放量可接近90％，因此，說(shuō)明凝膠微球具有明顯的pH敏感性和潛在的結(jié)腸靶向趨勢(shì)。釋藥機(jī)制研究表明，在不同pH的介質(zhì)中，其釋藥機(jī)制有所差別，于pH7.8中釋放機(jī)制為溶蝕控制。
　　第五章 CAP/HP-β-CD和

8、CAP-CMCS-SA凝膠微球體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究和胃黏膜刺激性研究
　　本章以SD大鼠為動(dòng)物模型，單劑量(90 mg·kg-1)口服CAP原料藥、CAP/HP-β-CD包合物和CAP-CMCS-SA凝膠微球，并對(duì)相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、生物等效性和對(duì)胃黏膜的刺激性等進(jìn)行了考察。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，CAP原料藥、CAP/HP-β-CD包合物和CAP-CMCS-SA凝膠微球的Gmax分別為（737.94±36.77）ng·mL-1、（1117

9、.57±106.55）ng·mL-1和（820.62±38.33）ng·mL-1，tmax分別為0.67h、0.58 h和2h，t1/2分別為9.52 h、7.27 h和16.90 h，說(shuō)明包合物可能促進(jìn)了CAP的體內(nèi)吸收，而凝膠微球可能因隨胃腸道pH值的變化將CAP向其最佳吸收部位多層次分步遞送而呈現(xiàn)出一定的遲釋、緩釋特征，從而改善了CAP的體內(nèi)吸收。三者的AUC0-12分別為4635.23、5585.63和10950.17ng·h·

10、mL-1，包合物相較于CAP原料藥的平均相對(duì)生物利用度為120.5％，而凝膠微球相對(duì)于原料藥為236.23％，說(shuō)明所制備的兩種制劑顯著提高了辣椒堿生物利用度。生物等效性結(jié)果顯示，CAP原料藥、CAP/HP-β-CD包合物和CAP-CMCS-SA凝膠微球彼此之間均為生物不等效制劑。體內(nèi)外相關(guān)性研究表明，CAP-CMCS-SA凝膠微球在pH1.2、pH4.8、pH6.8和pH7.8條件下的體外溶出和體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)之間均具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。