氟尿嘧啶緩釋劑大鼠腹腔植入式給藥相關(guān)安全性及機(jī)制研究.pdf

1、背景與目的:惡性腹腔積液及腹膜轉(zhuǎn)移癌是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期,治療棘手。腹腔內(nèi)化療具有特殊的藥代動力學(xué)優(yōu)勢,已經(jīng)成為治療惡性腹腔積液及腹膜轉(zhuǎn)移癌的重要方法,但是可引起腹腔內(nèi)粘連等局部毒性。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是腹腔內(nèi)化療常用的藥物之一,腔內(nèi)應(yīng)用半衰期短,影響療效；氟尿嘧啶緩釋劑(中人氟安)是一種新型5-Fu緩釋制植入劑,其有效作用時間長達(dá)15天,實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察顯示療效有所提高,而安全性方面需要進(jìn)

2、一步探討。本實(shí)驗(yàn)旨在探討:腹腔內(nèi)應(yīng)用不同劑量的中人氟安并與普通5-Fu注射液比較其安全性,包括全身不良反應(yīng)(血液學(xué)毒性、肝腎功能損害)和局部毒性,特別是腹腔臟器間粘連,并進(jìn)一步探討腹腔粘連形成的可能機(jī)制,為臨床合理應(yīng)用該藥提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。
　　 方法:84只健康SD大鼠,隨機(jī)分為6組,即生理鹽水組、賦型劑對照組、低劑量中人氟安組(10mg)、中劑量中人氟安組(20mg)、高劑量中人氟安組(40mg)和普通5-Fu注射液組(20m

3、g),每組14只。嚴(yán)密觀察各組大鼠的一般狀況,記錄體重和繪制體重曲線。采用常規(guī)方法檢測各組大鼠的血象(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板),肝腎功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐和尿素氮)；ELISA法檢測血清IL-6和TNF-α水平。肉眼觀察腹腔主要臟器和腹腔臟器間粘連情況,計算粘連率,根據(jù)粘連分級來進(jìn)一步比較各組大鼠粘連程度；HE染色光鏡下觀察粘連組織、腸組織、脾和胃組織的病理學(xué)改變。
　　 結(jié)果:與生理鹽水組相比,各劑量

4、中人氟安組的大鼠生長良好,體重增長無明顯差異(P>0.05)；與生理鹽水組和中劑量中人氟安組相比,5-Fu組大鼠體重增長緩慢(P<0.05)；給藥第7天,與生理鹽水組相比,各劑量中人氟安組大鼠的白細(xì)胞(10.42±1.70、11.46±0.71和11.16±0.95)、中性粒細(xì)胞(1.68±0.15、1.75±0.14和1.67±0.20)均無明顯差異(P>0.05)；而5-Fu注射液組大鼠的白細(xì)胞(8.73±0.54)、中性粒細(xì)胞(0

5、.52±0.12)明顯減少(P<0.05)；給藥后中人氟安各劑量組大鼠紅細(xì)胞(6.24±0.60、6.47±0.28和6.51±0.53)、血小板(684.50±28.44、670.00±74.79和686.47±73.11),谷丙轉(zhuǎn)氨酶(44.88±4.32、45.38±5.13和43.79±5.39 IU／L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(120.00±10.56、125.62±9.47和115.83±14.61 IU／L)、血肌酐(43.13±3

6、.76、42.88±5.51和42.02±4.41umol／L)和尿素氮(5.69±0.38、5.70±0.21和5.84±0.52mmol／L)均無明顯變化(P>0.05)。除生理鹽水組,其余各組大鼠均可見肝葉間、肝與脾、肝與胃、脾與胃等部位發(fā)生粘連,其中賦型劑對照組、低、中、高劑量中人氟安組的粘連率分別為57.14％(8／14)、64.27％(9／14)、57.14％(8／14)和64.27％(9／14),各組間無明顯差異(P>0.

7、05),粘連程度亦無明顯差異(P>0.05)；可是,中劑量中人氟安組的粘連率高于5-Fu組(21.43％)(P<0.05),粘連程度亦較5-Fu組嚴(yán)重(P<0.05)。給藥第3天,各組大鼠IL-6無顯著差異(P>0.05),而各劑量中人氟安組大鼠TNF-α與生理鹽水組相比顯著升高(P<0.05),中人氟安的各組間無差異(P>0.05)；給藥第10天,中人氟安的各劑量組大鼠血清TNF-α無明顯差異(P>0.05)。與生理鹽水組相比,高劑量

8、中人氟安組大鼠的IL-6升高,而低、中劑量中人氟安組的IL-6無明顯差異(P<0.05)。HE染色光鏡下觀察,可見脾肝包膜、胃漿膜與肝包膜以及脾包膜與胃漿膜緊密粘連,粘連組織中見漿膜纖維母細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤,并可見毛細(xì)血管增生。
　　 結(jié)論:(1)與5-Fu注射液相比,SD大鼠腹腔內(nèi)植入中人氟安后全身毒性降低,包括血液學(xué)毒性較小,亦無明顯的肝腎功能損害；(2)與5-Fu注射液相比,中人氟安可以引起實(shí)驗(yàn)大鼠腹腔內(nèi)肝葉間