YM0302對(duì)映體質(zhì)量研究及其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、YM0302是治療良性前列腺增生（BPH）的一線藥物，屬于哌嗪類α1-AR受體拮抗劑。它主要通過(guò)選擇性阻斷位于膀胱頸、前列腺包膜及增生的前列腺基質(zhì)中的α1A及α1D受體發(fā)揮藥效，同時(shí)避免α1B-AR作用，從而降低心血管副作用。在結(jié)構(gòu)上，由于其側(cè)鏈上存在一個(gè)手性中心，使其具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。本課題組前期試驗(yàn)證明兩對(duì)映體存在藥理活性差異，然而，市售YM0302仍為外消旋體形式。了解YM0302對(duì)映體的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，不僅對(duì)于YM0302的臨

2、床應(yīng)用具有指導(dǎo)作用，有利于臨床對(duì)YM0302更加合理的應(yīng)用，而且為進(jìn)一步研究其代謝途徑和代謝產(chǎn)物，為設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)該類藥物時(shí)有針對(duì)性的改善某一體內(nèi)過(guò)程提供依據(jù)。
　　 本文開(kāi)展的工作有以下五個(gè)方面：
　　 1.按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄中有關(guān)《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》以及《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定，對(duì)YM0302對(duì)映體分別進(jìn)行了質(zhì)量研究。制定該化合物光學(xué)異構(gòu)體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　 2.建立了檢測(cè)

3、大鼠血漿、尿、糞便樣品中YM0302對(duì)映體的手性HPLC方法。固定相為Chiralpak IA；流動(dòng)相為甲醇/乙腈/緩沖液（50mM甲酸銨，甲酸調(diào)PH至5.3）/二乙胺(DEA)（v/v/v/v）=35:35:30:0.1；流速為0.5mL/min，柱溫25℃；熒光檢測(cè)器激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)分別為290nm和340nm。該法不受生物樣品中的內(nèi)源性雜質(zhì)及對(duì)映體藥物在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物影響，R-YM0302和S-YM0302達(dá)到完全分離，方法

4、快速簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。血漿、尿和糞便中對(duì)映體在6.25ng/mL～1000ng/mL范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性。(r>0.99) ,樣品平均回收率大于85％，RSD小于10％。日內(nèi)精密度RSD不大于11.2％，日間精密度RSD不大于14.3％。
　　 3.通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，探索R-YM0302和S-YM0302在大鼠體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律及特點(diǎn)。以靜脈給藥方式進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，YM0302對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)符合二室模型

5、。以灌胃給藥方式進(jìn)行的非房室模型藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，兩對(duì)映體之間部分藥動(dòng)參數(shù)存在顯著差異——低濃度時(shí)兩者Cmax比值為S/R＝1.466；中濃度下兩者比值為S/R＝1.372；高劑量時(shí)Tmax——R體達(dá)峰值的時(shí)間為1h，S值達(dá)峰值的時(shí)間為0.55h。比較靜脈給藥和灌胃給藥后藥時(shí)曲線下的面積，得到R體和S體的絕對(duì)生物利用度分別為22.0％±10.5％和41.4％±11.0％。
　　 4.利用I125標(biāo)記的YM0302對(duì)映體進(jìn)行了Y

6、M0302對(duì)映體及其代謝產(chǎn)物的組織分布試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，在藥物的主要吸收和代謝器官——小腸和肝中檢測(cè)到的放射性濃度最高；在藥物主要作用靶點(diǎn)——α1受體分布的組織膀胱和前列腺中檢測(cè)到的放射性濃度次高，而且消除明顯較其他所有組織慢。
　　 5.對(duì)R-YM0302和S-YM0302對(duì)映體自尿和糞便累計(jì)排泄的原形藥進(jìn)行了檢測(cè)。對(duì)映體以原形藥物自尿和糞排出的量極少，但兩排泄途徑中對(duì)映體仍表現(xiàn)對(duì)映體選擇的顯著差異——S-YM0302通過(guò)尿