PPC藥效毒理學(xué)及作用機(jī)理研究.pdf

1、目的:該論文運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)和現(xiàn)代分子生物學(xué)方法研究了新藥葛根提取物PPC主要藥效學(xué)、毒理學(xué)及其作用機(jī)理,在研究藥物PPC治療冠心病、心絞痛的基礎(chǔ)上揭示出與心血管疾病相關(guān)的差異基因以及藥物PPC作用的靶點(diǎn)基因,為心血管新藥的研究提供了方法學(xué)和作用機(jī)理的參考.方法:在主要藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中,嚴(yán)格按照新藥開發(fā)的技術(shù)要求進(jìn)行了藥物PPC治療犬和大鼠急性心肌缺血的藥效作用和急性毒性、長期毒性試驗(yàn)研究;在藥物作用機(jī)理研究中,運(yùn)用基因芯片技術(shù)篩選出

2、正常組、模型組和治療組的差異基因,并運(yùn)用免疫組化、原位雜交、RT-PCR等技術(shù)分別對(duì)差異基因中的4種基因片段進(jìn)行了研究.結(jié)果:藥效學(xué)和作用機(jī)理研究表明,PPC可明顯減輕心肌缺血犬及大鼠心肌缺血程度和范圍,增加冠狀動(dòng)脈血流量和心輸出量;降低心肌酶CK、ATPase、SDH的釋放,不增加缺血心肌耗氧;降低血小板粘附聚集,抑制體外血栓形成.在藥物作用機(jī)理研究中,通過基因芯片技術(shù)分別篩選出47個(gè)在模型對(duì)照組與正常對(duì)照組間有明顯表達(dá)變化的基因,2

3、05個(gè)在藥物處理組與模型對(duì)照組之間有顯著性變化的基因,102個(gè)在藥物處理組和正常對(duì)照組之間有顯著性表達(dá)變化的基因;通過分析篩選出27個(gè)可能與藥物療效相關(guān)的基因;經(jīng)免疫組化、原位雜交、RT-PCR等試驗(yàn)驗(yàn)證,PPC在治療心肌缺血大鼠時(shí)對(duì)Hsp70、eNOS、HO-1和HO-2等基因產(chǎn)生了作用.結(jié)論:藥效學(xué)試驗(yàn)表明葛根提取物PPC對(duì)犬及大鼠心肌缺血有顯著的治療作用;PPC作用機(jī)理研究認(rèn)為,其抗心肌缺血作用與調(diào)控缺血心肌的Hsp70、eNOS