3-酮基-6-O-甲基紅霉素-9-取代肟基衍生物及7-取代吡咯烷基喹諾酮衍生物的合成與體外抗菌活性研究.pdf

1、該論文的研究工作由以下兩部分組成:第一部分:3-酮基-6-O-甲基紅霉素-9-取代肟基衍生物的合成與體外抗菌活性.鑒于近年來(lái)發(fā)現(xiàn)3位酮基紅霉素衍生物不僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很好的抗菌活性,而且對(duì)紅霉素耐藥菌也具有很好的抗菌活性.所以我們分別從克拉霉素和紅霉素A出發(fā),設(shè)計(jì)合成了一系列3-酮基-6-O-甲基紅霉素-9-取代肟基衍生物.在該工作中,我們共試驗(yàn)探索了四條合成路線,其中路線三和路線四是我們?cè)O(shè)計(jì)的兩條新路線.路線三是以6-O-甲基-紅霉

2、素為原料,9位酮基肟化后,再經(jīng)過(guò)保護(hù)、水解、氧化、脫保護(hù)和取代等反應(yīng)得到目標(biāo)化合物.路線四是以紅霉素為超始原料,經(jīng)過(guò)肟化、保護(hù)、甲基化、水解、氧化、脫保護(hù)和取代共7步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物.該部分共合成了22個(gè)化合物,其中有12個(gè)是未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物,均經(jīng)IR、NMR和MS確證其結(jié)構(gòu).對(duì)其中11個(gè)新化合物進(jìn)行了體外抗菌活性測(cè)定,其中有8個(gè)化合物對(duì)部分紅霉素耐紅菌具有一定的活性.第二部分:7-取代吡咯烷基喹諾酮衍生物的合成與體外抗菌活性.

3、喹諾酮的構(gòu)效關(guān)系研究表明,7-位側(cè)鏈為(取代)3-氨基吡咯烷或3-氨甲基吡咯烷的喹諾酮,如妥舒沙星和吉米沙星等與7-位側(cè)鏈為(取代)哌嗪的喹諾酮(如諾氟沙星,環(huán)丙沙星等)相比,既保留了抗革蘭氏陰性菌的高活性,又明顯增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性,并對(duì)厭氧菌、枝原體、衣原體等也有一定作用.所以,我們參照吉米沙星和妥舒沙星7-位側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)特征,共設(shè)計(jì)、合成了四個(gè)系列7-不同取代吡咯烷基喹諾酮類化合物,并測(cè)定了它們的體外抗菌活性,可得出如下結(jié)論:

4、1共合成90個(gè)化合物,其中63個(gè)是未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物,其結(jié)構(gòu)均經(jīng)<'1>HNMR和MS所確證.2化合物Ⅲa對(duì)所試驗(yàn)的大部分菌株,特別是對(duì)鏈球菌的體外活性相當(dāng)于或優(yōu)于對(duì)照藥妥舒沙星、加替沙星和環(huán)丙沙星,值得進(jìn)一步深入研究.其余14個(gè)目標(biāo)化合物總體上看其活性均低于對(duì)照品,甚至基本無(wú)活性.3在吉米沙星7-位側(cè)鏈3-氨甲基-4-甲氧亞胺基吡咯烷的3-位再引入一個(gè)甲基,變?yōu)?-甲基-3-氨甲基-4-甲氧亞胺基吡咯烷,則十分明顯的降低活性.4將