卡氮芥-聚乳酸緩釋膜片在家犬體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、盡管近年來(lái)醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步很快，但對(duì)惡性腦腫瘤的治療并沒有取得突破性進(jìn)展。惡性腦腫瘤仍然是導(dǎo)致死亡的主要腫瘤之一。原發(fā)性腦腫瘤的半數(shù)是膠質(zhì)瘤，惡性膠質(zhì)瘤大多數(shù)(77％)在確診后1年內(nèi)死亡。因此，提高腦腫瘤特別是膠質(zhì)瘤的治療效果，仍然是神經(jīng)外科的艱巨任務(wù)。 惡性腦腫瘤的傳統(tǒng)治療方法有手術(shù)、放療或化療?；煂?duì)消滅殘留的腫瘤細(xì)胞、防止腫瘤復(fù)發(fā)起重要作用。由于神經(jīng)系統(tǒng)存在血腦屏障，許多化療藥物不易通過(guò)該屏障，給腦瘤化療增加了困難。由于臨床上

2、觀察到90％以上的惡性膠質(zhì)瘤在切除部位2cm內(nèi)復(fù)發(fā)，很少向中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外轉(zhuǎn)移，所以局部給藥成為治療腦腫瘤的另一有效手段。局部給藥能夠避開血腦屏障，可以減少全身用藥的毒副作用，大大提高腫瘤局部的藥物濃度。近來(lái)有研究提示，多聚體(polymer)藥物緩釋系統(tǒng)是理想的局部緩慢給藥方式，在治療腦膠質(zhì)瘤方面展現(xiàn)了明顯的優(yōu)越性。較為成熟的用于治療腦膠質(zhì)瘤的是以對(duì)羧基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(20:80)為載體的卡莫司汀(卡氮芥，BCNU)，此制劑被

3、命名為Gliadel ，已得到美國(guó)FDA認(rèn)可并推向市場(chǎng)，用于治療復(fù)發(fā)和原發(fā)腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤。由于目前商品化的卡氮芥緩釋藥膜均需要進(jìn)口，且價(jià)格昂貴，因此急需研制國(guó)產(chǎn)化的局部緩釋膜片，以期提高我國(guó)惡性腦腫瘤患者的存活率和生存期。 目的：制備10％卡氮芥-聚乳酸(BCNU-PLA)緩釋膜片；測(cè)定植入家犬顱內(nèi)后的血藥濃度及局部腦組織藥物濃度；觀察藥物對(duì)腦組織的病理?yè)p害；觀察藥物對(duì)家犬血液、肝腎功能的影響；選擇適當(dāng)病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

4、材料與方法：本研究應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)用聚乳酸(PLA)和臨床治療膠質(zhì)瘤最常用的藥物(BCNU)，采用澆鑄法制備了10％卡氮芥-聚乳酸(BCNU-PLA)緩釋膜片。將10％BCNU-PLA緩釋膜片手術(shù)植入家犬腦內(nèi)，術(shù)后采集不同時(shí)間外周血樣并處死家犬，采集腦組織；測(cè)定術(shù)前與術(shù)后家犬血常規(guī)、肝功能、腎功能；采用高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度和腦組織藥物濃度；采用核磁共振動(dòng)態(tài)觀察腦組織水腫情況；采用常規(guī)病理觀察不同時(shí)間內(nèi)藥物對(duì)腦組織的影響。實(shí)驗(yàn)后期，將10

5、％BCNU-PLA緩釋膜片應(yīng)用于臨床，觀察患者術(shù)后血常規(guī)、肝功能、腎功能；測(cè)定血藥濃度；觀察腦水腫情況。 結(jié)果：家犬全部存活，所有動(dòng)物術(shù)后反應(yīng)均良好，能夠正常進(jìn)食，未見嘔吐、走路不穩(wěn)、性格改變等；除一只動(dòng)物白細(xì)胞明顯降低外，其余所有動(dòng)物血常規(guī)、肝功能、腎功能與術(shù)前相比未見明顯改變；實(shí)驗(yàn)組家犬術(shù)后22h血中可測(cè)到BCNU，35h達(dá)到峰值(平均243.64ng/ml)；實(shí)驗(yàn)組家犬術(shù)后5d腦組織中藥物濃度平均26.60 μg/g、術(shù)后

6、60d腦組織中藥物濃度平均1.36μg/g；術(shù)后15d內(nèi)，核磁共振觀察實(shí)驗(yàn)組犬腦水腫明顯，并于30d時(shí)水腫消失，而對(duì)照組犬腦水腫于第15d基本消失；病理檢查結(jié)果表明膜片植入15d內(nèi)植入局部炎癥反應(yīng)明顯，30d時(shí)腦組織處于修復(fù)過(guò)程，60d時(shí)組織處于修復(fù)末期。一名復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者第三次術(shù)后應(yīng)用局部化療，患者術(shù)后能夠正常生活；未見血常規(guī)、肝功能、腎功能明顯改變；術(shù)后第7天、第14天、第30天觀察頭MRI，未出現(xiàn)難以控制的腦水腫，未能用高效